研究揭示猪心脏和肾脏移植到人体后会引起细胞间变化

纽约大学朗格尼医学中心的外科团队于2021 年 9 月和 11 月进行了世界上首例转基因猪肾移植手术，并于 2022 年夏天移植了两颗猪心脏。这些手术是在根据神经学标准被宣布死亡的患者(死者)身上进行的，并在其家人同意的情况下使用呼吸机维持生命。为了展示该领域的进展，纽约大学朗格尼医学中心于 2024年 4 月将猪肾移植到活体患者体内。

现在，两项新的分析(一项于5 月 17 日在《自然医学》杂志上发表，另一项于5 月 21 日在《医学》杂志上发表)揭示了死者异种移植手术前、手术中和手术后器官和接受者身体在单细胞水平上的变化。科学家团队与外科医生一起工作，采集血液和组织样本，分析收集的数万个细胞的变化。

在纽约大学格罗斯曼医学院和麻省理工学院与哈佛大学布罗德研究所的研究人员的带领下，该医学论文追踪了移植到人体的两个猪肾的基因和细胞活动，并将其与未翻译的猪肾样本进行了比较。为此，研究小组使用了多种技术，包括单细胞 RNA 测序，该技术确定了在移植过程中猪和人类基因在不同细胞类型中活跃的分子字母的顺序(序列)。

研究表明，移植的猪肾虽然没有被接受者的身体直接排斥(没有立即出现肾衰竭)，但却引起了人类外周血单核细胞(PBMCs)的强烈反应。这组免疫细胞可以攻击移植的(外来)器官，就像它们攻击外来入侵者(如病毒)一样。虽然没有看到立即排斥，部分原因是使用抑制排斥的药物治疗，但这项新研究发现了更微妙的反应的证据，这些反应可能导致异种移植随着时间的推移而失败。

具体而言，猪肾被认为在分子水平上引发了“抗体介导的排斥反应”。随着人体产生针对移植器官的免疫蛋白(即抗体)，它们会招募能够伤害移植器官的自然杀伤细胞、巨噬细胞和 T 细胞。研究小组还发现猪肾的组织修复机制有所增强，其中某些细胞作为愈合过程中生长的一部分而繁殖。转化为癌细胞的正常细胞也会迅速生长，因此这种机制值得关注。

“我们详细描述了决定人类免疫细胞在短期内对异种移植器官反应的细胞机制，”两项研究的共同资深作者、纽约大学格罗斯曼医学院系统遗传学研究所所长Jef Boeke博士说。“这些结果为我们提供了新的见解，让我们了解如何进一步改造猪器官以供移植，或定制免疫抑制治疗以提高对外来器官的耐受性。”

通过每天多次跟踪肾脏与人体系统之间的相互作用，研究人员发现，猪肾免疫细胞在移植后立即引发反应，但人类免疫细胞在 48 小时内渗入猪器官并主导信号传导。研究作者表示，测量猪免疫细胞引发对异种移植器官的第一波免疫攻击的程度将有助于防止对异种移植器官造成不可逆转的细胞损伤。

移植心脏

另一篇新论文发表在《自然医学》上，介绍了对死者猪心脏及其周围人类细胞的“多组学”分析。其中包括移植后每六小时分析一次基因活性(转录组学)，以及细胞中存在的蛋白质(蛋白质组学)、脂质和代谢物(生物途径中的中间体)。

在接受猪心脏移植的死者中，某些细胞类型的数量也出现了快速、大幅增加。在其中一名死者(指定为 D1)中，PBMC 组中的活性 T 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞群从移植后 30 小时的约 1% 增加到术后 66 小时整个 PBMC 群的 20% 以上，而另一名死者则没有。这种对器官的剧烈免疫反应，一种称为围手术期心脏异种移植功能障碍 (PCXD) 的并发症，伴随着免疫细胞的破坏性涌入(炎症)和错误的愈合尝试(组织重塑)，导致组织增厚并妨碍功能。

研究人员表示，死者遭遇的更糟糕结果可能部分是因为这颗心脏比预期的接受者心脏要小，需要额外的手术来弥补。这些因素可能切断了心脏的血流和氧气供应，当供应恢复时，这会导致缺血再灌注损伤。研究小组观察到，在接受者再灌注损伤的情况下，与 PCXD 相关的对猪器官的免疫反应变得更糟。

“这项研究表明，多组学可用于全面了解异种移植受体的情况，”两项研究的共同资深作者、纽约大学格罗斯曼医学院外科系教员Brendan Keating博士表示。“进行异种移植的团队对第一位死者为何出现更多问题提出了几种理论，但多组学有助于确定并发症，并可用于应对未来的问题。”