科学家创建新工具来识别特定组织中的基因组安全港位点

圣裘德儿童研究医院的科学家们创造了一种工具，可以找到将基因引入人类DNA的安全场所。该工具是提高基因和细胞疗法安全性和有效性过程的早期步骤。这项工作今天出现在GenomeBiology上。

我们创建了编辑基因组的谷歌地图。通过这个工具，我们提供了一种新方法来识别安全整合基因盒的位置。我们创建了分步说明，因此您可以按照步骤轻松找到特定组织中的安全港站点。”

程勇，博士，圣犹达血液科共同通讯作者

基因疗法，其中患者被给予功能失调基因的功能拷贝，已显示成功治愈某些遗传疾病。然而，该领域遇到了安全问题，包括无意中激活了导致某些患者患癌的癌基因。作为回应，该领域一直在寻找“安全港位点”——基因组中可以插入基因而不会导致癌症或其他问题的地方。科学家们创建了一条管道，该管道使用来自特定组织(如血细胞)的基因组和表观遗传信息来寻找安全港位置。

该工具使用来自1000GenomesProject的数据比较健康人之间高度可变的DNA序列。如果一个DNA区域经常在健康人中被删除或插入，研究人员推断它也可能通过基因疗法安全地改变。

“我们的方法是一种以组织特异性方式识别基因组安全港位点的新方法，”Cheng说。“没有人从这个角度尝试过。我们的第一步是找到在健康个体中显示出高频率插入或缺失的基因组位点。”

如果单个细胞中的DNA是一根绳子，它就会有两米长。但除了线性序列之外，DNA还可以使用染色质(与DNA相关的蛋白质)循环成复杂的3D结构，以适应细胞。就像一根弦一样，DNA可以有影响其功能的环。在搜索可访问的安全港站点时，St.Jude工具会考虑这些环路和其他结构的存在。

“我们的工具评估DNA的3D结构，因为人类DNA不是一维线性结构，它实际上是3D，”Chen说。“因此，部分DNA可能在DNA的线性序列中很远，但由于3D结构的循环，它们可能在物理上彼此相邻。在这种情况下，3D接近度比线性距离更重要。”

平衡安全性和治疗性基因表达

“安全的基因治疗需要两件事，”程说。“第一，保持新基因的高表达。第二，整合需要对正常人类基因组产生最小的影响，这是进行基因治疗的人们的主要关注点。”

科学家们发现，放置在他们的工具识别的安全港位点的基因随着时间的推移保持了它们的表达。研究人员还表明，如果他们将一个基因放入他们的工具确定的安全港位点之一，它对附近基因的影响要小于经典的安全港位点。

该工具名为GenomicsandEpigeneticGuidedSafeHarbormapper(GEG-SHmapper)，可在https://github.com/dewshr/GEG-SH免费获得。

作者和资金

该研究的第一作者是圣裘德大学和田纳西大学健康科学中心的DewanShrestha，以及新泽西州立大学罗格斯大学的AisheeBag。该研究的其他作者是

St.Jude的RuiqiongWu、XingTang和QianQi;新泽西州立大学罗格斯大学的张烨婷和共同通讯作者邢金川。

该研究得到了国家癌症研究所(P30CA021765)、国立卫生研究院(R35GM133614)、St.Jude镰状细胞病新型基因疗法合作研究联盟(SCD)、新泽西州人类遗传学研究所和ALSAC，圣裘德的筹款和宣传组织。