新途径的发现为预防癌症化疗耐药提供了潜在的解决方案

研究人员发现了一种新途径，可以解释癌细胞如何对化学疗法产生抗药性，这反过来又为预防化学抗药性提供了潜在的解决方案。

带有荧光的实验性DNA纤维(如图)用于揭示DNA复制叉的速度。

该研究首次描述了一种酶——以前以其在DNA修复中的作用而闻名——如何防止癌细胞中的DNA损伤，使其对化疗药物产生耐受性。

“它为我们提供了操纵然后打破癌细胞化学抗性的工具，”威尔细胞和分子生物学研究所临时主任、农业与生命科学学院分子生物学和遗传学教授MarcusSmolka说。

DiegoDibitetto是Smolka实验室的前博士后研究员，目前在瑞士伯尔尼大学工作，是该论文的第一作者。

许多抗癌药物通过在癌细胞复制时在其DNA上形成块来发挥作用。在复制过程中，缠绕在双螺旋中的DNA链分离成两条单独的链，因此每条链都可以复制，最终形成两条新的双螺旋。发生这种分离和复制的连接点称为复制叉，它将双螺旋解压缩。

如果这些复制叉是路上的汽车，化疗药物可以被想象为干扰汽车流动的障碍，从而阻止复制并破坏DNA。但是癌细胞有一种方法可以减慢这些分叉的速度，这使它们能够避免这种碰撞并保护它们的DNA，从而产生药物耐受性。

这项研究首次报告了一种称为DNA-PKcs的激酶(酶)如何在叉子因阻塞而受到压力时充当传感器，并促进叉子的减慢和化学抗性。

DNA-PKcs因其在与免疫系统抗体产生和抗辐射相关的DNA修复中的作用而闻名。但这是该激酶第一次与减缓复制叉有关，这一过程称为叉逆转。

这是一种全新的思考这种激酶作用的方式。在这种情况下，它不是在修复DNA。它首先减慢了分叉的速度，以防止发生中断。”

MarcusSmolka，威尔细胞和分子生物学研究所临时主任，农业和生命科学学院分子生物学和遗传学教授

该结果为新的癌症治疗打开了大门，因为DNA-PKcs抑制剂已经存在，并且正与放射疗法一起用于临床试验。在那些治疗中，辐射会破坏癌细胞的DNA，人们认为抑制DNA-PKcs会限制细胞修复。但是，DNA-PKcs抑制剂在这种情况下效果不佳，因为癌细胞还有其他方法可以自我修复。

这项研究提供了早期证据，证明DNA-PKcs抑制剂可以有效地与化疗联合使用，化疗药物会阻止DNA复制，而抑制剂会阻止导致化疗耐药的复制叉减慢。

在这项研究中，研究人员使用了一种检测方法来检测复制叉处的DNA-PKcs激酶。然后他们使用带有荧光颜色的DNA纤维分析，这样复制叉移动得越快，纤维就变得越长。在存在化疗药物的情况下，纤维很短，指向减慢的复制叉。但是当添加抑制剂时，纤维仍然更长，表明叉子以更快的速度移动。

共同作者，苏黎世大学复制压力专家MassimoLopes拍摄的图像证实，在激酶抑制剂存在的情况下，复制叉不再逆转和减速。该团队还证明，当化疗和抑制剂一起使用时，癌细胞会生病或退化。

最后，缺乏BRCA2的乳腺癌会对用于治疗它们的化疗药物产生耐药性，并且已知叉逆转与耐药性有关。在这项研究中，当研究人员将DNA-PKcs抑制剂应用于对治疗有抵抗力的BRCA2缺陷型乳腺癌细胞时，这些细胞恢复了对治疗的敏感性。

“这是另一种证实通过DNA-PKcs抑制剂能够防止减慢和分叉逆转似乎是操纵化学抗性的好方法，”Smolka说。

在未来的工作中，研究小组将研究细胞如何感知复制叉压力，以及DNA-PKcs与哪些蛋白质相互作用以减慢这些复制叉的速度。

伯尔尼大学癌症治疗耐药性研究员SvenRottenberg是合著者。

该研究由弗莱明研究基金会、国立卫生研究院、瑞士国家科学基金会、欧盟和威廉桑德基金会资助。