绿茶分子可以分解导致阿尔茨海默氏症的大脑中的蛋白质缠结

加州大学洛杉矶分校的科学家们使用在绿茶中发现的一种分子来识别额外的分子，这些分子可以分解大脑中被认为会导致阿尔茨海默氏症和类似疾病的蛋白质缠结。

众所周知，绿茶分子EGCG可以分解tau纤维;长而多层的细丝形成缠结，攻击神经元，导致它们死亡。

在《自然通讯》上发表的一篇论文中，加州大学洛杉矶分校的生物化学家描述了EGCG如何逐层折断tau纤维。他们还展示了他们如何发现其他分子可能以相同的方式工作，从而比EGCG成为更好的潜在候选药物，EGCG不易穿透大脑。这一发现通过开发针对tau纤维和其他淀粉样蛋白原纤维结构的药物，为对抗阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和相关疾病开辟了新的可能性。

数以千计的J形tau分子层结合在一起构成了被称为缠结的淀粉样蛋白原纤维类型，这是一个世纪前由阿洛伊斯·阿尔茨海默(AloisAlzheimer)在痴呆症患者的死后大脑中首次观察到的。这些纤维在整个大脑中生长和扩散，杀死神经元并导致大脑萎缩。许多科学家认为去除或破坏tau纤维可以阻止痴呆症的进展。

“如果我们能够分解这些纤维，我们可能能够阻止神经元的死亡，”加州大学洛杉矶分校化学和生物化学教授大卫艾森伯格说，他的实验室领导了这项新研究。“工业界通常未能做到这一点，因为他们主要使用难以进入大脑的大抗体。几十年来，科学家们已经知道绿茶中有一种叫做EGCG的分子可以分解淀粉样蛋白纤维，这就是我们的工作与休息不同。”

EGCG已被广泛研究，但从未用作治疗阿尔茨海默氏症的药物，因为它分解tau纤维的能力在水中效果最好，而且它不容易进入细胞或大脑。此外，一旦EGCG进入血液，它就会与除tau纤维之外的许多蛋白质结合，从而削弱其功效。

为了研究EGCG分解tau纤维的机制，研究人员从死于阿尔茨海默氏症的人的大脑中提取了tau缠结，并将它们与EGCG一起孵育了不同时间。在三个小时内，一半的纤维消失了，剩下的纤维部分降解了。24小时后，所有纤维都消失了。

EGCG诱导降解的中间阶段的原纤维被快速冷冻，这些冷冻样品的图像显示了EGCG如何将原纤维折断成明显无害的碎片。

EGCG分子与纤维的每一层结合，但分子希望更紧密地结合在一起。当它们一起移动时，纤维会断裂。”

KevinMurray当时是加州大学洛杉矶分校的博士生，现在在布朗大学神经病学系工作，他确定了EGCG分子附着的tau纤维上的特定位置，称为药效团。然后，他对一个包含60,000个大脑和神经系统友好小分子的库进行了计算机模拟，这些小分子有可能与相同的位点结合。他发现了数百个大小不超过25个原子的分子，所有这些分子都有可能更好地与tau纤维药效团结合。对从计算筛选中确定的最佳候选分子进行的实验确定了大约六种破坏tau纤维的分子。

“利用加州大学洛杉矶分校可用的超级计算资源，我们能够在需要进行任何湿实验室实验之前几乎筛选大量药物库，”默里说。

其中一些顶级化合物，尤其是称为CNS-11和CNS-17的分子，也阻止了纤维从一个细胞扩散到另一个细胞。作者认为这些分子是可用于治疗阿尔茨海默病的药物的候选者。

“对于癌症和许多代谢疾病，了解致病蛋白的结构已经导致有效的药物阻止致病作用，”艾森伯格说。“但直到最近，科学家才了解了tau缠结的结构。我们现在已经确定了分解这些纤维的小分子。底线是，我们将阿尔茨海默病和淀粉样蛋白疾病与癌症放在了相同的基础上，即，那个结构可以用来找药。”

CNS-11还不是药物，但作者称其为先导药物。

“通过研究我们正在做的这种变化，我们可能会从这种铅变成一种非常好的药物，”艾森伯格说。

这篇题为“在体外分解阿尔茨海默病组织衍生的tau原纤维的小分子结构的发现”的论文主要由国立卫生研究院衰老研究所和霍华德休斯医学研究所资助。