微小海洋生物的基因揭示了免疫的进化

根据匹兹堡大学医学院研究人员领导的一项新研究，一种微小的海洋无脊椎动物如何将自己的细胞与竞争对手的熊区分开来与人类免疫系统有着惊人的相似之处。

该研究结果现已发表在《国家科学院院刊》上，表明我们免疫系统的组成部分进化得比以前认为的要早得多，并且可以帮助提高对移植排斥的理解，有朝一日指导新免疫疗法的发展。

“几十年来，研究人员一直想知道，一种名为Hydractiniasymbiolongicarpus的海洋生物的自我识别是否类似于控制一块皮肤是否可以成功地从一个人移植到另一个人的过程，”资深作者MatthewNictora博士说。.，ThomasE.Starzl移植研究所外科和免疫学助理教授。“我们的研究首次表明，在这种远亲动物中发现了一组特殊的蛋白质，称为免疫球蛋白超家族，这对哺乳动物和其他脊椎动物的适应性免疫很重要。”

Hydractiniasymbiolongicarpus与水母、珊瑚和海葵属于同一类群。管状的身体上装饰着用于捕捉猎物的触手，这些动物看起来有点像在汽车经销店外跳舞的古怪充气管人的微小版本。它们像寄居蟹壳上的菌落一样生长，就像岩石上的地衣一样。

皮特医学院进化生物学和医学中心副主任尼科特拉解释说：“随着殖民地的生长和蟹壳上的空间竞争，它们经常相互碰撞。”“如果两个菌落将彼此识别为自我，它们就会融合在一起。但如果它们将彼此识别为非自我，则菌落会通过从特殊细胞中释放出鱼叉状结构来进行战斗。”

Nicotra和他的同事之前发现了两个基因，称为Alr1和Alr2，它们与Hydractinia的融合或战斗系统有关，但他们预测还有更多的故事。

“如果你想象动物的基因组散布在我们面前，我们在这两个小点上有一个手电筒，但我们不知道还有什么，”尼科特拉说。“现在我们已经能够对整个基因组进行测序，并照亮这些基因周围的整个区域。事实证明，Alr1和Alr2是一个庞大的基因家族的一部分。”

在这项新研究中，研究人员确定并测序了41个Alr基因，这些基因形成了一个复合体，可能控制Hydractinia中的自我识别与非自我识别。

接下来，该团队希望了解Alr基因编码的蛋白质与脊椎动物中发现的蛋白质相比有何不同。直到最近，根据基因序列准确预测蛋白质的3D结构几乎是不可能的，但在2021年，一款名为AlphaFold的工具的发布改变了这一点。

当不相容的Hydractiniasymbiolongicarpus菌落通过Alr基因将彼此识别为非自我时，它们就会战斗。结果，左边的菌落开始在右边的菌落上生长。图片来源：Huene,AL等人，PNAS，2022

使用这个工具，研究人员将Alr蛋白的结构与免疫球蛋白超家族(IgSF)蛋白进行了比较，IgSF是一个重要的组，包括免疫系统B和T细胞上的抗体和受体。IgSF蛋白具有三个特征区域或结构域，包括V-set结构域。

“‘V’代表变量，”Nicotra说。“当B或T细胞专门对抗特定病原体时，V-set结构域会重新排列以形成可变序列，免疫系统使用该序列来识别特定病原体或细胞。”

Nicotra惊讶地发现Alr蛋白中的结构域具有与V-set结构域非常相似的3D结构，尽管它们缺乏通常在IgSF蛋白中发现的明显特征。

“毫无疑问，这些都是V集域，”他解释道。“他们只是非常非常奇怪。”

到目前为止，人们认为V集域已经出现在被称为Bilateria的动物王国的分支中。这个群体起源于大约5.4亿年前，包括最熟悉的动物，包括哺乳动物、昆虫、鱼类、软体动物和所有其他有左右两侧的动物。

在Hydractinia中发现V-set结构域-它是在动物进化中较早出现的组的一部分-表明V-set结构域在进化树中的出现比以前认为的更早。

几种Alr蛋白也具有与其他动物的免疫信号相关的特征，这是该蛋白复合物参与自我识别的另一个线索。

“我们对哺乳动物和其他脊椎动物的免疫系统了解很多，但我们只触及了无脊椎动物免疫的表面，”Nicotra说。“我们认为，更好地了解Hydractinia等生物体中的免疫信号传导最终可能会指出在移植器官患者中操纵这些信号传导途径的替代方法。”

为该研究做出贡献的其他作者是AidanL.Huene，Ph.D.，StevenM.Sanders，Ph.D.，ZhiweiMa，BS，ManuelH.Michaca，BS，所有Pitt;Anh-DaoNguyen,SergeyKoren,Ph.D.,AdamM.Phillippy,Ph.D.和AndreasD.Baxevanis,Ph.D.，来自国家人类基因组研究所(NHGRI);NHGRI和国立卫生研究院(NIH)的JamesC.Mullikin博士;和佛罗里达大学的ChristineE.Schnitzler博士。