科学家创造了具有相同抗抑郁作用的非迷幻化合物

虽然迷幻药物非法用于娱乐用途，但它在治疗严重抑郁和焦虑以及酒精成瘾和其他疾病方面显示出巨大的希望。一些倡导者和科学家认为，真正的迷幻之旅-幻觉和深刻的情感体验-是导致持久治疗效果的原因。其他科学家推测，如果“旅行”可以从这些药物中消除，那么可能只剩下治疗效果。北卡罗来纳大学教堂山分校，加州大学旧金山分校，耶鲁大学，杜克大学和斯坦福大学的研究人员在回答这个问题方面迈出了重要的一步。

这项发表在《自然》杂志上的动物模型研究表明，有可能创造出一种化合物，这种化合物可以达到与迷幻药物相同的确切目标-特定神经元表面的5-HT2A血清素受体-但当给予小鼠时不会引起相同的迷幻效果。这种新化合物触发了研究人员在过去二十年中长期在用SSRI药物治疗的小鼠中观察到的相同的抗抑郁作用，只有两个区别：新化合物的抗抑郁作用在一次剂量后立即且持久。

“我们非常惊讶该化合物具有类似于氯胺酮和裸盖菇素的任何抗抑郁活性，这两种药物都是快速作用的抗抑郁药，”共同资深作者BryanL.Roth博士说，医学博士，迈克尔胡克药理学杰出教授在UNC医学院和NIMH精神活性药物筛选计划主任。“我们基本上是在进行化学实验，看看我们是否可以创造一种化合物来激活5-HT2A。一旦我们做到了这一点，我们决定在老鼠身上进行实验。

该化合物由耶鲁大学，UNC-教堂山分校和UCSF获得专利，并授权给Onsero公司，该公司旨在微调实验化合物，然后才能在临床试验中进一步测试。

“我们不知道我们是否会在人们身上看到同样的效果，”罗斯说。“但我们希望找到答案。创造一种单剂量，长效疗法来帮助患有治疗抵抗性抑郁症和其他疾病的人，这将是一个游戏规则的改变者。

迷幻药的案例

当有人吃神奇的蘑菇时，活性成分pscilocin(来自裸盖菇素)与神经元表面的5-HT2A血清素受体紧密结合。受体被长时间激活，触发细胞内一连串的化学信号。然后，这些细胞与整个大脑中的其他细胞进行通信，使人进行长时间的奇怪的致幻之旅。对于那些对治疗有抵抗力的人来说，迷幻药物可以立即缓解抑郁症，效果持续数月。

氯胺酮在医学上用作麻醉剂，也已成为对抗严重抑郁症的工具。2019年，FDA批准了一种名为艾氯胺酮(Spravato)的氯胺酮处方版本，通过鼻腔喷雾剂给药。使用这种药物需要医疗专业人员的监督，而且价格昂贵。Ayahuasca是一种包含两种精神活性植物的啤酒，在不受控制的临床研究中也显示出抗抑郁作用。它在是非法的，因为它的活性成分之一-N，N-二甲基色胺，也称为DMT。

罗斯说，很难扩大这些药物的规模来帮助数百万有需要的人，因为这些药物和其他药物可以彻底改变大脑的化学性质，至少可以说，并且像LSD一样，存在风险。一个人的经历可能是痛苦的，尽管从另一边出来时感觉抑郁，严重焦虑或成瘾的“治愈”。

一类称为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的抗抑郁药物间接调节5-羟色胺信号传导，与迷幻药物不同。虽然SSRIs导致大脑中血清素的立即增加，但服用这些药物的人通常不会在几周后才报告感觉到抗抑郁药。

“所以，除了简单地提高血清素水平来治疗抑郁症之外，还有更多的事情发生，”罗斯说，他花了二十年的时间去看精神病患者。“SSRIs引起大脑的变化，导致抗抑郁作用。我们不知道到底发生了什么。但我知道很多人的生活被SSRIs和心理治疗改变了。

因此，这个想法很简单：如果科学家可以创造出一种化合物，选择性地击中5-HT2A受体，但以改变大脑化学的方式激活它以治疗抑郁症，从而在避免与SSRIs相关的副作用的同时，使绊倒性途径单独存在，那该怎么办?

整个项目花了七年时间，从罗斯的实验室解决血清素受体的复杂化学结构开始，包括当迷幻化合物与它们紧密结合时它们的样子。仅此一项就花了数年时间。

2020年，国防部国防高级研究计划局(DARPA)资助罗斯及其同事2690万美元，用于创造有效快速治疗抑郁症，焦虑症和药物滥用的新药物，而不会产生重大副作用。罗斯通过他的UNC实验室的专业知识，经验和与该领域专家的合作，包括加州大学旧金山分校自然论文BrianShoichet博士的联合资深作者以及杜克大学，西奈山伊坎医学院和斯坦福大学的其他研究人员，确保了这个高风险，高回报的项目。

多年的合作科学

组合化学专家乔纳森·埃尔曼博士，尤金·希金斯化学教授和耶鲁大学药理学教授，第一作者丹妮尔·康菲尔博士，现在是阿斯利康的高级科学家，他领导了一系列反应的工作，使用不同的起始材料，理论上可能导致数十亿种化学结构略有不同的新化合物的产生。在这项研究中，Ellman和Confair专注于合成四氢吡啶或THPs的化学反应，四氢吡啶或THPs发生在自然界中，是许多化合物(包括药物)的基本组成部分。

然后，Shoichet和UCSF共同第一作者AnatLevit博士和共同资深作者JohnIrwin博士使用计算模拟来研究特定的基于THP的虚拟化合物，这些化合物最有可能仅在某些神经元上以特定方式与5-HT2A结合，这与裸盖菇素与这些受体的结合方式不同，但只是不同到足以避免戏剧性的迷幻效应。

“对我们来说，该项目最初是一个机会，可以扩展新的虚拟图书馆，从Ellman实验室中欺骗出7500万个分子，”Shoichet说。“只有当我们开始看到来自新化合物的不寻常的信号传导以及它们对大脑的惊人渗透性时，我们作为一个团队才开始认为这些化合物可能在体内产生有趣的影响。

然后，由共同第一作者KuglaeKim博士领导的罗斯的UNC实验室选择并测试了几种实际化合物，以了解它们如何与细胞培养物中的血清素受体结合。这部分也花了数年时间。受体是一束复杂而微妙的完美蛋白质。能够观察化合物对它们的影响是一个费力的过程，涉及各种实验技术，包括X射线晶体学。

在每次实验中，Roth和UNC的同事都学到了更多关于该化合物与5-HT2A关系的细微差别。然后，Shoichet的团队利用这些知识来调整他们的计算化学设计，以创建罗斯实验室在现实世界中创建的另一种虚拟化合物。

这种迭代过程产生了一些化合物，这些化合物足以让Roth的实验室在小鼠模型中进行测试，基本上是为了观察这些化合物是否像在实验室培养皿中那样在动物中与5-HT2A结合。

“我们看到的完全出乎意料，”罗斯说。“该化合物不仅像我们想象的那样结合5-HT2A血清素受体，而且它具有与氯胺酮相同的抗抑郁药物作用，但没有相同的致幻药物作用。

虽然研究人员无法确定小鼠是否抑郁或出现幻觉，但他们可以研究药物作用-小鼠的生物效应，然后观察行为。几十年来，研究人员在测试化合物的作用时一直使用标准测试-强制游泳测试，尾巴悬架测试，新型抑制喂养。同样，研究人员已经使用了精神活性药物作用的标准小鼠模型，这些模型已经过几十年的验证。当给予致幻药物时，小鼠的行为方式与特定的方式不同，有点像人类在绊倒时以某种方式表现。

当威廉·韦策尔博士的杜克实验室给小鼠服用新化合物时，研究小组观察到相同的抗抑郁药物作用，而没有相同的精神活性药物作用。

“对我们来说，这种化合物在单次给药后在所有小鼠模型中都是有效的，而且效果持久，类似于裸盖菇素，”罗斯说。“我们很幸运。我们知道我们还没有完成。

这种药物或其他类似药物是否能真正为患有治疗抵抗性抑郁症，严重焦虑症和其他疾病的人提供一剂，持久的抗抑郁作用还有待确定。但这项研究表明，这可能是可能的。