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通过线粒体形状重塑的免疫功能

发布时间:2022-09-29 09:14:28编辑:温柔的背包来源:

一项针对免疫系统Th17细胞的新研究表明,其线粒体的形状和功能在自身免疫性和炎症性疾病(如多发性硬化症)中很重要。T辅助细胞17(Th17)细胞是一种CD4+T免疫细胞,它们共同帮助制造抗体,激活食敌细胞并招募更多士兵到战场。

这项由约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心彭博~金梅尔癌症免疫治疗研究所的ErikaPearce博士领导的研究表明,了解线粒体如何影响Th17细胞是了解如何控制它们的关键。

这项研究于9月28日发表在《自然》杂志上,确定了几种试图影响这些重要细胞行为的途径,目的是抑制它们的自身免疫活性。

当T细胞首次暴露于敌人时,它会对来自敌人和环境的信号做出反应,成为几种类型的特化T细胞之一,每种T细胞在免疫反应中都具有不同的功能。虽然所有T辅助细胞亚型对身体对抗外国人至关重要,但它们的不平衡也会导致疾病,包括1型糖尿病,哮喘,过敏和慢性炎症。

“如果我们能够控制T细胞,我们可以说可以控制许多(如果不是大多数)感染,自身免疫和癌症,”该研究的资深作者,约翰霍普金斯大学彭博肿瘤学系和生物化学与分子生物学系的杰出教授Pearce说。

这项研究始于皮尔斯实验室的研究人员,当时在德国弗莱堡的马克斯普朗克研究所,注意到Th17细胞特有的特征。在三种主要的T效应细胞类型中,只有Th17细胞具有细长的线粒体;也就是说,它们的内部动力装置被融合在一起形成更大的结构。“这很奇怪,因为细长的线粒体通常在静息细胞中可见,而不是在活化的细胞中,”第一作者FrancescBaixauli博士说,他是马克斯普朗克研究所的前博士后研究员。

研究人员知道OPA1基因调节线粒体融合,因此他们在Th17细胞中将其删除,发现它们的线粒体恢复到更碎片化的大小和形状。然而,这些细胞也停止了它们的主要工作-产生信号分子白细胞介素-17(IL-17)。

为了在生物体中证实这一结果,研究人员删除了小鼠中的OPA1基因,并促进了这些动物的一种疾病,这种疾病模拟了人类多发性硬化症,这种疾病是由它们的Th17细胞驱动的。随着OPA1的删除,他们的细胞不仅停止产生IL-17,而且他们的疾病症状减轻了。

想知道OPA1缺失如何阻止IL-17的产生,研究小组首先认为细胞的线粒体根本没有产生足够的能量。然而,他们发现OPA1缺失不会影响能量产生,并且无论细胞的代谢活性是高还是低,OPA1对IL-17的产生都至关重要。然后,他们发现线粒体中发生的中枢生化过程已被改变,导致已知影响DNA和细胞转录程序的代谢物的积聚。“这种分子抑制了细胞读取其DNA的能力,因此不再产生IL-17,”Baixauli说。

为了确定这些反应与OPA1缺失之间的联系,研究人员比较了正常Th17细胞产生的蛋白质和没有OPA1的蛋白质。在缺少OPA1的细胞中,他们发现蛋白质LKB1的活化形式大幅增加,LKB1是一种调节细胞代谢,细胞分裂和线粒体功能的代谢传感器。当他们从细胞中删除OPA1和LKB1时,IL-17的产生恢复,线粒体过程恢复正常。

“我们认为LCB1感知线粒体应激并适当地改变线粒体的生化反应,这会影响IL-17的产生,”Pearce说。“我们现在有一个已知的影响Th17功能这一关键方面的分子的简短列表,这可能是其有益和有害作用之间的临界点。我们未来的研究将继续探索这些关系,以便我们希望有一天能够在治疗上改变它们。