用于ALS遗传形式的研究药物可改善疾病的分子体征

一种用于治疗罕见的遗传性肌萎缩侧索硬化症(ALS)的研究药物减少了致命的麻痹疾病的分子迹象并抑制了神经退行性变-但在六个月时，该药物并没有改善运动控制和肌肉力量，根据由圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员领导的一项3期临床试验的结果。

然而，研究人员发现证据表明，长期使用该药物可能有助于稳定肌肉力量和控制，研究人员称这一发现令人鼓舞。该试验由实验药物制造商Biogen制药公司赞助。该数据于9月22日发表在《新英格兰医学杂志》上。

该试验的参与者携带一种名为SOD1的基因突变，该基因会产生同名蛋白质的错误折叠版本，这会导致ALS，也称为LouGehrig病。

试验表明，这种被称为tofersen的药物可降低SOD1和神经丝轻蛋白(神经损伤的分子标志物)的水平。在研究的安慰剂对照部分结束时，参与者可以选择接受tofersen作为开放标签扩展的一部分，该扩展将持续长达4.5年。开放标签扩展的建立产生了两组参与者：从一开始就接受托弗森治疗的人，以及在开始托弗森治疗前接受安慰剂六个月的人。延长六个月后的中期分析显示，早期和晚期启动器之间的运动功能存在显着差异。服用该药一年后，一些参与者表现出肌肉力量和控制力的稳定，这对于一种以持续衰退为特征的疾病来说是一个了不起的发现，

开放标签扩展正在进行中，研究人员继续监测参与者的运动功能。7月，食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration)接受了百健(Biogen)公司的新药申请，将tofersen用于治疗与SOD1突变相关的ALS。

“这是寻找SOD1相关ALS疗法的激动人心和充满希望的一步，”首席研究员TimothyM.Miller医学博士、华盛顿大学DavidClayson神经病学教授和医学院ALS联合主任说中心。“我们看到明确的证据表明，该药物减缓了起始因素——SOD1突变——以及神经退行性疾病的进程。我们在六个月内没有看到实质性的临床改善，但在较长时间内功能和强度的稳定点表明人们可能需要时间才能从已经造成的损害中恢复过来。绝大多数患有ALS的人都经历了无情的下坡过程，

约有20,000人患有ALS。这种致命的疾病会杀死控制行走、进食和呼吸的神经细胞。很少有人在确诊后存活超过五年。

大约2%的ALS病例是由SOD1突变引起的。Tofersen是一种反义寡核苷酸，一种基于DNA的分子，可干扰构建蛋白质的遗传指令。该分子旨在阻止SOD1蛋白的产生。

3期试验在10个国家的32个地点进行，包括108名具有SOD1突变的ALS患者。三分之二(72)的参与者被随机分配在24周内接受八剂tofersen，直接注入脊髓周围的液体中。其余36人接受了八剂安慰剂。所有参与者在入组时和28周时都接受了评估，以测量四个方面的运动功能：吞咽和说话;呼吸;精细运动技能;和粗大运动技能。他们还提供了脊髓液样本，因此研究人员可以测量ALS相关蛋白的水平。

试验结束时，95名参与者继续进行开放标签扩展。扩展中的所有参与者都会收到tofersen。扩展参与者和研究人员都不知道在试验期间谁接受了tofersen或安慰剂。

“发表在NEJM上的数据让ALS社区对能够减缓或阻止疾病进展的治疗感到非常兴奋和希望，”SeanM.Healey和AMGALS中心主任、医学博士MeritCudkowicz说在麻省总医院。“该药物有可能通过长期使用稳定肌肉功能来改善SOD1-ALS患者的生活质量，这是一个非常有前景的发展。”

RobertBucelli，医学博士，博士，华盛顿大学神经病学教授，是该大学ALS中心的联合主任。作为华盛顿大学临床试验现场负责人，他照顾了10名参与者。

“我们现场的大多数正在进行的参与者已经恢复和/或维持了他们的一些日常生活活动，我们的检查和力量测量证实了他们的改善、稳定或两者兼而有之的历史，”布切利说。“作为一名神经肌肉临床医生，亲眼目睹这种情况的特权改变了我对这种和其他相关的、破坏性的神经退行性疾病的看法。”

尽管该试验的结果仅适用于由SOD1突变引起的ALS患者，但它们可以为可能使患有其他形式疾病的人受益的研究提供信息。

“我一直认为ALS是一种可治疗的疾病，”米勒说。“这是我整个职业生涯的基础，假设包括ALS在内的神经退行性疾病不需要致命。如果你看一下这项研究的后期时间点，他们会发现SOD1患者的神经退行性疾病显着减缓-"