蛋白质二硫键异构酶通过线粒体自噬调节放射敏感性

中科院合肥物理所赵国平教授课题组提出了蛋白质二硫键异构酶(PDI)从内质网(ER)转运至内质网的机制。线粒体在放射下参与调控线粒体自噬并介导肿瘤放射敏感性，这对于了解线粒体靶点在放射敏感性中的作用具有重要意义。

这项工作发表在《细胞死亡与疾病》上。

放射治疗可诱导线粒体损伤并破坏线粒体功能，导致有缺陷的细胞器逐渐积累。线粒体自噬是一种特定的自噬现象，可选择性地消除受损的线粒体。适度的自噬可以促进细胞稳态，而过度的自噬可以加速细胞死亡的诱导。

PDI是一种介导二硫键形成的内质网酶。它对癌症的发生、发展和治疗至关重要。PDI在肿瘤组织中的高表达通常伴随着肿瘤病理分级的增加。

在这项工作中，研究人员发现PDI在结直肠癌和其他肿瘤中的高表达会显着增加癌症患者转移和预后不良的风险。

他们发现内质网应激后PDI和GRP78的结合在机械上得到增强。这种组合抑制了GRP78对AKT的降解，最终激活了mTOR通路以抑制自噬的启动。

除此之外，PDI可以直接与线粒体中的线粒体自噬受体PHB2相互作用，然后竞争性地阻断LC3II和PHB2的结合，从而抑制线粒体自噬信号传导。

“这些结果表明，PDI可以通过调节线粒体自噬来降低放射敏感性，并阐明PDI在辐射诱导的自噬中的新功能，”该研究的第一作者王如茹说。

该工作为理解线粒体靶点调控肿瘤放射敏感性提供了新的见解，为临床肿瘤放射治疗中PDI抑制剂的应用提供了基本原理。