合作团队以前所未有的速度发现可用作抗生素来源的新天然产品

我们在现代医学中使用的许多药物都是由微生物自然产生的。青霉素是一种从某些霉菌中提取的抗生素，是最著名的天然产品之一，因为它被认为是医学和人类健康领域最大的进步之一。随着DNA测序变得更便宜、更快，科学家们现在可以获得数十万个微生物基因组及其产生的天然产物。

然而，诺伊大学约翰和玛格丽特威特化学教授DougMitchell(MMG)表示，与这些生物有能力利用它们拥有的遗传途径制造的化合物数量相比，这相形见绌。

“这只是冰山一角，”米切尔说。“就已知分子而言，我们今天所知道的与自然界有能力生产的分子之间存在差异。至少是100比1。”

已成为流行的抗生素来源的一组天然产物称为核糖体合成和翻译后修饰的肽，或简称为“RiPPs”。获取RiPPs的传统方法很慢，需要将基因一个一个地取出，然后将它们放入模型生物体中，比如大肠杆菌，看看它会产生什么化合物。

然而，在CarlR.Woese基因组生物学研究所的大规模合作成果的一篇新论文中，研究人员能够使用诺伊州先进生物制造生物铸造厂(iBioFAB)以前所未有的速度和规模发现和表征新的RiPP。这是一个实验室自动化系统，可以一次评估和组装来自数百个基因的多个合成基因通路，这在传统上需要许多研究人员和更多时间才能完成。

该项目由Mitchell实验室、赵慧敏实验室(BSD/GSE负责人/CABBI/CGD/MMG)、StevenL.Miller化学和生物分子工程主席以及WilfredvanderDonk实验室(MMG)合作完成,RichardE.Heckert化学和霍华德休斯医学研究所研究员赋予主席。

三位共同第一作者AlexBattiste，四年级博士。Mitchell实验室的学生，ChengyouShi，五年级博士。Zhao实验室的候选人和vanderDonk实验室的博士后RichardAyikpoe描述了他们每个人如何在各自的实验室中领导该项目的一部分。Shi的团队订购合成基因，然后将它们组装成候选途径或基因簇，使用iBioFAB与称为RODEO的基因组挖掘程序集成。然后，将不同类别的基因簇提供给Battiste和Ayikpoe的团队，以测试哪些途径具有功能性并可能在大肠杆菌中产生新的RiPP。Ayikpoe的团队详细描述了任何显示出抗生素活性的RiPP结构。高通量技术允许96条通路由约400一次测试基因，产生30种新化合物。

“与传统的RiPP发现方法相比，我们的平台在生物合成基因簇鉴定、克隆、生产、检测和表征等多个方面具有可扩展性和高通量，”施说。“我想说，这是第一个用于大规模RiPP发现的此类平台。”

在发现的新化合物中，发现三种具有抗菌特性。在针对具有高毒性抗生素耐药性细菌的肺炎克雷伯菌进行测试时，发现新发现的抗菌RiPP可有效杀死危险细菌。研究人员表示，这可能是发现对当前抗生素药物耐药的细菌有效的化合物的新途径。

“我们发现了三种RiPPs，它们对已知与医院获得性感染有关的病原体(包括克雷伯氏菌)具有抗菌特性，”Ayikpoe说。“这项研究表明，通过使用这个平台来扩展我们可以一次筛选的生物合成基因簇的数量，我们更有可能发现可能具有治疗特性的抗微生物化合物。”

该团队表示，该论文的目标有两个：展示高通量技术快速构建和测试新RiPP基因簇的能力，以及强调使大规模合作项目成为可能的类型在IGB内。“我们的任何一个实验室都不可能独自完成所有这些工作。IGB为这种跨学科研究提供了坩埚，”米切尔说。

Battiste描述了IGB如何通过其设计自然地激发像这样的协作项目。“IGB让你很容易在你的主题中看到他们时与他们交谈，这降低了与他们开始项目的障碍，”Battiste说。“即使我们来自不同的实验室，MMG主题中的每个人都在从事类似的工作。所以我们都有不同类型的专业知识，但它们很好地融合在一起，你可以了解他们使用的技术类型。我在这里工作最喜欢的部分之一，就是团队中所有人之间的友情。”

为了突出他们论文所体现的合作精神，实验室正在与化学系合作制作一个视频，以展示他们的研究以及IGB为支持此类项目提供的所有内容，并希望能激发更多人的灵感。该视频将随着该论文在NatureCommunications上的发表而很快发布。

三位共同第一作者都描述了他们的教育、研究和工作前景如何从他们在IGB的时间中受益匪浅，强调正是人才和技术共同使IGB成为进行研究的好地方。“在科学和社会生活方面，IGB在多样性和增长方面提供的协作氛围非常了不起。”艾克波说。