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2024-08-02
阿尔茨海默氏症,帕金森氏症或亨廷顿病等神经退行性疾病的特征在于蛋白质团块(所谓的蛋白质聚集体)在患者大脑中的沉积。尽管与疾病相关的蛋白质(例如亨廷顿舞蹈症中的亨廷顿蛋白)存在于人脑的所有细胞中,但在疾病的初始阶段,亨廷顿蛋白的聚集体会在大脑的特定区域形成。
来自马克斯普朗克生物化学研究所的UlrichHartl小组最近的一项研究调查了细胞类型对不同大脑区域中聚集体形成的偏好的影响。该研究已发表在科学杂志《分子细胞》上。为了解决这种现象,研究人员在酵母模型系统中进行了实验。
通过蓝光照明进行人工蛋白质聚集
与人脑类似,酵母中亨廷顿蛋白聚集体的形成也取决于细胞类型,即所谓的酵母菌株。虽然亨廷顿蛋白在某些酵母菌株中形成聚集体,但它仍然可溶于其他酵母菌株。为什么会这样,到目前为止还不为人所知。
为了研究不同酵母菌株之间的区别以及它们如何有助于亨廷顿蛋白聚集体的形成,研究人员利用了光遗传学领域的最新进展。他们以生物技术操纵通常不允许亨廷顿蛋白聚集的酵母菌株,并集成了一个可以用蓝光激活的分子开关。通过这种方式,亨廷顿蛋白聚集体可以简单地通过用蓝光照亮细胞来形成。
将自然形成亨廷顿蛋白聚集体的酵母细胞与那些在蓝光激活后才会这样做的酵母细胞进行比较,让研究人员感到惊讶。只有在亨廷顿蛋白聚集体已经自然形成的细胞中,而不是在那些用蓝光人为诱导亨廷顿蛋白聚集的细胞中,才观察到毒性作用。
该研究的第一作者迈克尔·格罗普(MichaelGropp)推断,这种现象的出现是因为较小的中间体,而不是大型聚集体,是蛋白质的实际毒性版本。只有在天然形成亨廷顿蛋白聚集体的酵母细胞中,这些较小的有毒中间体,即低聚物,才会存在。在这里,大型聚集体通过蛋白质在较小的中间体周围积累而缓慢出现。
当亨廷顿蛋白的聚集被蓝光人为诱导时,这些小中间体被绕过。然后,大型聚集体出现得更快,避免了毒性作用。
朊病毒在骨料形成过程中的作用
但是,为什么一些酵母菌株会形成亨廷顿蛋白聚集体,而其他基因相同的菌株则不会呢?酵母中的进一步测定和纯化蛋白质的实验-在试管中人工富集的蛋白质-帮助研究人员了解这种现象。一些酵母菌株天然含有某些蛋白质(朊病毒)的蛋白质聚集体。
这些朊病毒聚集体对细胞无害。然而,由于其特定的结构,这些朊病毒聚集体可以影响可溶性亨廷顿蛋白并将其结构强加给它们。结果,可溶性亨廷顿蛋白转化为聚集状态。该过程的副作用是有毒中间体的出现。天然不形成亨廷顿聚集体的酵母菌株也不具有朊病毒,因此无法产生有毒的中间体,尽管用蓝光人为诱导了大型亨廷顿蛋白聚集体。
对人类疾病的可能影响
近年来,许多人类蛋白质的特征与酵母中的朊病毒具有相似之处。对先前发表的来自小鼠模型和人类细胞培养物的数据集的生物信息学分析表明,具有这种朊病毒样特征的哺乳动物蛋白质优先积聚在神经元中。
随着个体年龄的增长,它们往往会形成聚集体。该研究的作者怀疑,这些朊病毒样蛋白质的聚集物反过来又会迫使疾病相关蛋白质(如亨廷顿蛋白)在某些大脑区域聚集,从而导致神经退行性疾病的疾病进展。对这一假设的进一步调查仍在进行中。
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