研究表明TBX20是直接人类心脏重编程的重要调节剂

哺乳动物的心脏在出生后几乎没有能力生长新的心肌细胞，称为心肌细胞。因此，成人心脏病发作后的死亡组织不会被新的心肌细胞修复。相反，它会被削弱心脏泵血能力并经常导致心力衰竭的疤痕组织取代。使受伤心脏重新肌肉化的一种有希望的策略是将心脏成纤维细胞直接心脏重编程为心肌细胞。在Circulation上发表的一篇论文中，阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员YangZhou博士和RuiLu博士已将TBX20确定为现有鸡尾酒中缺失的关键转录因子，用于直接对人类成纤维细胞进行心脏重编程。

他们报告说，将TBX20添加到重编程鸡尾酒MGT133中可促进心脏重编程并激活与心肌细胞的心肌收缩性、成熟和心室位置相关的基因。从机制上讲，他们发现TBX20与心脏基因增强子的MGT重编程因子协同定位，导致靶基因的强烈激活。

我们的研究强调了TBX20作为直接人类心脏重编程的重要调节剂的未记录作用。提高人类成纤维细胞直接心脏重编程的效率和质量是该技术临床转化的关键一步。”

周扬，博士，研究员，UAB

周说，未来研究的一个重要领域将是在体内测试TBX20的直接重编程。

目前用于人成纤维细胞直接重编程的混合物存在效率低和功能性心肌细胞产生不足的问题。当UAB研究人员将成纤维细胞诱导的心肌细胞与当前的鸡尾酒与功能性心肌细胞进行比较时，他们发现TBX20是最低表达的因子。TBX20的添加促进了心脏重编程，如与肌节结构、离子通道和心脏收缩相关的心脏基因的激活所见。肌节是横纹肌的最小功能单位。

心室的人心脏成纤维细胞将是评估体内重编程的主要目标。Zhou及其同事表明，TBX20在将这些成纤维细胞重编程为诱导心肌细胞中必不可少，这表明TBX20具有治疗潜力。

具体而言，TBX20主要在重编程后期激活基因，增强诱导心肌细胞中的钙通量、收缩性和线粒体功能。线粒体是心肌收缩的能量来源。TBX20似乎有助于诱导心肌细胞中的线粒体转换为成人心肌细胞样呼吸。

从机制上讲，UAB研究人员发现TBX20与心脏基因增强剂结合并激活。增强子是DNA上的一种短调节元件，它可以结合激活蛋白以启动转录或增加特定基因靶标的转录。转录是从DNA基因来编码蛋白质的信使RNA的产生。增强子通常在远离其基因靶标的地方发挥作用。

Zhou及其同事发现，TBX20的这种增强子结合需要所有三种MGT鸡尾酒因子来帮助激活心脏基因。单独的TBX20不足以诱导心脏细胞命运转换;三个MGT因子中的任何一个的省略都会大大降低重编程效率。

“总的来说，我们的研究结果表明，TBX20需要完整的MGT因子来促进直接重编程和激活心脏基因，并且它们支持直接心脏重编程是由多个因素协调的协同调节过程的观点，”周说。

用TBX20重新编程后，单细胞RNA测序分析确定了两个主要的细胞簇。一组被重编程诱导心肌细胞，但另一组仅部分重编程。重编程的心肌细胞簇具有类似于心室心肌细胞的基因表达谱。

在UAB，周是生物医学工程系的助理教授，卢是血液学和肿瘤学部医学系的助理教授。