抗癌药物可能用于治疗疟疾

目前正在进行临床试验的抗癌药物已显示出预防、治愈和预防疟疾传播的潜力。包括宾夕法尼亚州立大学研究人员在内的一个国际团队的突破性发现为对抗这种每年导致超过50万人死亡的疾病提供了新的希望，这种疾病对五岁以下儿童、孕妇和艾滋病毒感染者的影响最为严重。

由开普敦大学(UCT)的研究人员领导的研究小组在10月19日发表在《科学转化医学》杂志上的一篇新论文中发表了他们的研究结果。

“在大流行期间对疟疾疫苗接种、治疗和护理的中断，加上对基于青蒿素的一线联合疗法产生耐药性的报道越来越多，导致全球疟疾病例和死亡人数增加，”杰出的ManuelLlinás说宾夕法尼亚州立大学生物化学和分子生物学以及化学教授。

“确定治疗该疾病的新方法对于控制疟疾至关重要。理想的治疗方法将不同于当前的一线药物，以规避当前的耐药性，并作用于寄生虫生命周期的多个目标或阶段，以减缓未来的耐药性。”

研究小组探讨了sapanisertib这种目前正在临床试验中用于治疗各种癌症(包括乳腺癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌和甲状腺癌)的药物是否可用于治疗疟疾。

他们发现sapanisertib具有保护、治愈和阻断疟疾传播的潜力，方法是在人类宿主体内生命周期的几个阶段杀死疟原虫。这包括寄生虫在肝脏中时，它首先生长和繁殖的地方;当它在宿主的红细胞内时，观察到临床症状;当它在宿主红细胞内进行有性分裂以产生寄生虫的可传播形式时。这种可传播的形式通常由雌性按蚊在血餐期间吸收，并在随后的血餐中传播以感染另一个人，因此杀死寄生虫也应防止随后的感染。

研究人员还建立了sapanisertib杀死人类疟原虫的机制，并发现该药物可抑制疟原虫中称为激酶的多种蛋白质。

Sapanisertib的多阶段活性及其抗疟功效，加上对多个蛋白质靶点的有效抑制——包括至少两个已被证明是化疗干预的易受攻击的靶点——将支持进一步研究，以评估重新利用sapanisertib治疗疟疾的潜力。

重新利用现有药物

研究小组利用了一种称为药物再利用的方法，该方法旨在为现有药物寻找新用途，该药物已获得一个疾病领域的监管机构批准，用于另一种疾病。这种方法用于规避从头开始发现和开发新药的挑战，这是一个漫长而昂贵的过程，就最终进入市场的药物数量而言，回报通常很低。

UCT药物发现和开发中心的创始人兼主任、以非洲为中心的药物发现主席内维尔·伊斯德尔(NevilleIsdell)说：“在疟疾等被忽视的和热带疾病中，现有资源紧张且财务回报率低，这个问题更加严重。”UCT的开发和开发，以及研究团队的负责人。“研究现有药物作为其他疾病的潜在疗法的药物再利用方法缩短了过程，因为在大多数情况下，候选药物(在这种情况下为sapanisertib)将经历多个临床开发阶段，并将在人类。”

虽然有时在药物再利用方法中偶然发现了已批准药物的新用途，但存在合理识别可用于其他疾病的药物的策略。在这项研究中，该团队开发了通过人类来源的蛋白质靶标起作用的药物，这些靶标可能在疟原虫中的类似蛋白质靶标中具有活性。

作为疟疾药物加速器项目的一部分，宾夕法尼亚州立大学Llinás实验室的本科生转为技术员的TarrickQahash使用基于质谱的代谢组学来确定寄生虫对各种抗疟疾药物的反应。

“在癌症中，sapanisertib抑制一种称为mTOR的蛋白激酶，它调节多种细胞过程，包括免疫反应和自噬。然而，在这项研究之前，尚不清楚它将如何影响疟原虫，”Llinás说。

“我们使用了一种称为代谢指纹分析的过程，发现寄生虫对sapanisertib的反应类似于我们研究过的其他蛋白激酶抑制剂的抑制作用。通过它对寄生虫代谢血红蛋白(一种通过血液携带氧气的蛋白质)的影响，我们确定sapanisertib主要抑制称为PfPI4Kβ的激酶，但我们还发现它可以靶向称为PKG的激酶。”

由于激酶在细胞功能中的重要性，激酶已被广泛研究为许多疾病的治疗靶标。这使得它们对重新用于包括疟疾在内的其他疾病具有吸引力。实际上已经确定了对疟原虫生命周期的多个阶段必不可少的激酶靶标。

潜在影响

这项研究为合理开发旨在抑制疟原虫中两种或多种蛋白质靶标的疟疾药物开辟了新途径。这对临床环境中的患者也有好处，因为寄生虫对通过多种机制杀死的药物产生耐药性更具挑战性。

认识到使用抗癌药物治疗疟疾的潜在安全问题，研究小组现在正在努力了解sapanisertib疗效的驱动因素、相应的剂量要求和疟疾的治疗窗口。目的是比较sapanisertib预测的人类疟疾剂量与用于治疗癌症的最大耐受剂量有何不同。

“这项工作强调了本地和国际研究合作伙伴关系在基于共同利益和责任的基础上解决关键人类挑战的重要性，”Chibale说。“它展示了当工业和学术机构分享知识和专业知识时，科学和医学是如何取得进步的。”