了解某些基因的缺失如何导致癌症生长的新突破

基因突变引发癌症。一些突变改变了遗传密码，另一些则来自关键基因的缺失。在拉霍亚免疫学研究所(LJI)，研究人员在了解缺失编码TET蛋白的基因如何导致癌症生长方面取得了重大突破。他们的新研究发表在《自然通讯》上，首次展示了删除小鼠胚胎干细胞中TET家族中所有三个基因的直接后果。

通过使用这种小鼠模型，研究人员发现TET蛋白对于保持细胞和DNA复制过程的顺利进行至关重要。如果没有TET蛋白，重要的基因就会丢失，从而导致突变或非整倍体(an-new-ploy-dees)。

非整倍体是大规模添加或删除遗传物质的情况。具有非整倍体的细胞不仅仅是缺少一个基因。相反，基因会在整个染色体上丢失。

非整倍体是癌细胞的共同特征。”

HugoSepulveda，博士，LJI博士后研究员

揭示TET功能丧失与非整倍体之间的这种直接联系是细胞生物学领域的一项重大发现，它为研究人员提供了如何找到支持癌症发展的基因的线索。“我们现在可以了解非整倍体发育背后的机制，尽管我们不能说这些变化总是通过其他细胞类型中的相同基因发生，”LJI博士后研究员HugoSepulveda博士说。

Sepulveda与前LJI博士后研究员RomainGeorges博士共同领导了这项研究，他为该项目生成了小鼠模型并获得了干细胞。LJI教授AnjanaRao博士是该研究的资深作者。

什么是TET蛋白?

作为哈佛大学的一名研究员，Rao与MamtaTahiliani博士和L.Aravind博士一起发现了TET蛋白质家族。从那时起，她的工作表明，TET蛋白是细胞生长和发育的关键参与者。TET蛋白可以预防致癌突变，甚至可以预防炎症和心血管疾病。TET蛋白在细胞中具有如此重要的作用，因为它们影响DNA甲基化，这是一个改变DNA读取方式和基因表达方式的过程。

Rao的工作对于了解TET细胞(如T细胞、B细胞和骨髓细胞)中的TET功能尤为重要。“Rao博士表明，每当你在这些细胞中删除TET基因时，你就会看到一种不同的侵袭性癌症的发展，”Sepulveda说。

随着这项研究的继续，LJI团队注意到一些奇怪的事情——TET蛋白缺失或受损的细胞也往往具有非整倍体。这是TET蛋白与癌症之间的另一个联系。

TET功能丧失的细胞倾向于具有非整倍体，而癌细胞倾向于具有非整倍体。但是什么是第一位的?TET功能丧失会引发非整倍体和癌症，还是相反?

令人兴奋的发现

为了更好地了解癌症，Georges和Sepulveda将小鼠胚胎干细胞作为模型。这些细胞天生就准备好快速分裂，但不容易患上癌症。研究人员需要了解删除TET蛋白是如何改变现状的。

Georges、Sepulveda和他们的同事一次又一次地发现，TET缺失的细胞发生非整倍体的速度是正常细胞的三倍。这些改变的细胞非常迅速且随机地丢失了基因。科学家们可以在非常早期的胚胎中看到这种影响，该胚胎仅由八个细胞组成。

“这证明了TET缺失对非整倍体有直接影响，”Sepulveda说。“这非常令人兴奋，以前没有展示过。”

接下来，研究人员转向一种称为RNA-seq的测序技术，以了解TET缺失如何影响其他基因。他们看到了与细胞和DNA复制相关的某些基因的“下调”或关闭。这一发现表明，TET缺失是对保持细胞正常分裂的系统的重大打击。

那么哪些基因是罪魁祸首呢?

小鼠胚胎干细胞中的TET缺失似乎对一个名为Khdc3的基因影响最大，该基因属于一个系统或复合体，此前曾研究过它有助于卵母细胞分裂的活性。这种复合物没有得到很好的研究，但已知Khdc3对于维持受精前后卵母细胞的基因组稳定性以及胚胎发育的早期阶段很重要。

当研究人员在这些细胞中恢复KHDC3蛋白功能时，他们惊讶地发现基因组稳定性也恢复了。非整倍性被逆转。Khdc3所在的综合体又恢复了工作。

这项新研究揭示了关于TET功能丧失的两个关键事实。首先，TET功能丧失是与癌症相关的非整倍体的直接原因，因为它导致Khdc3表达降低。其次，胚胎干细胞中TET功能的丧失通过一些含有KHDC3的复合物影响基因组稳定性。

Sepulveda注意到Khdc3复合物仅在早期胚胎发育和胚胎干细胞中活跃。这意味着即使在TET缺陷型癌症中发现了非整倍性，科学家们仍然需要确定这些癌症是否上调KHDC3(大多数癌症倾向于上调胚胎基因)，如果是，它们发展的非整倍性是否是由异常的KHDC3功能引起的。

值得注意的是，在许多TET未发生突变的癌症中发现了非整倍体，但这些癌症可能由于代谢紊乱而失去了TET功能。

“癌细胞中的基因组不稳定性可能通过Khdc3以外的基因发生，但通过类似的调节机制也涉及DNA甲基化模式的变化，”Sepulveda说。“与TET相关的癌症是否通过失调与Khdc3不同的基因而发展成非整倍体仍然是一个悬而未决的问题。”

展望未来，Sepulveda希望准确揭示Khdc3复合物如何促进胚胎干细胞中TET蛋白下游的基因组稳定性。