MTSS2功能的破坏导致新的综合性智力障碍

由德克萨斯儿童医院Jan和DanDuncan神经学研究所(NRI)研究员、贝勒医学院杰出服务教授HugoBellen博士领导的一项未确诊疾病网络(UDN)研究发现MTSS2存在自发突变基因是新的综合性智力障碍的根本原因。

该研究首次提供了MTSS2基因变异与人类新型神经系统疾病之间关联的实验证据。它发表在《美国人类遗传学杂志》上。

该研究是在向UDN医生提出具有整体发育迟缓、智力残疾、眼睛缺陷、小头畸形、面部特征和其他症状但​​没有明确临床诊断的个体时启动的。UDN是一个独特的国家合作团队，汇集了来自全国各地的临床和研究专家，利用先进技术解决最具挑战性的罕见病病例。该网络为患者提供帮助，尽管经过多年的测试，他们的医疗状况仍无法得到明确的诊断(“医学神秘病例”)，严重限制了他们接受适当临床治疗和支持的选择。

通过MatchMakerExchange等基因组配对工具，研究人员确定了一组由5名具有相似症状的人组成的队列。有趣的是，外显子组测序显示它们都在一个MTSS2基因拷贝中具有相同的单个氨基酸变化。

已知MTSS2在人脑中普遍表达，之前对小鼠的研究表明，该基因在发育中的中枢神经系统(CNS)中高度表达。然而，在这项研究之前，该基因与任何人类疾病无关，对其生物学作用知之甚少。

根据现有的人类基因数据，该团队进行了一项统计分析，结果表明该基因的轻微变异可能会导致有害影响，从而为观察到的MTSS2突变可能导致这些患者观察到的症状提供了线索。此外，研究小组发现，尽管这种遗传变异降低了中间mRNA转录物的水平，但它并没有减少编码的MTSS2蛋白的数量，这表明遗传改变可能导致功能改变的MTSS2蛋白在某种程度上无法功能与其正常版本一样有效。

为了研究MTSS2基因的这种变异如何导致这些患者出现症状，Bellen实验室的研究人员使用该基因的果蝇版本进行了进一步的研究，该基因被称为“转移缺失”(mim)——它共享与该基因的人类版本具有显着的序列同源性。

“由于以前从未在果蝇中研究过这个基因，我们的首要任务是产生一个转基因果蝇系，其中mim基因及其所有亚型都被破坏了，”Bellen实验室的博士后助理YanHuang博士说。该研究的第一作者。“使用这些果蝇，我们发现该基因在发育中的和成年中枢神经系统的神经元和神经胶质中广泛表达。这些突变体的寿命缩短，运动和视力受损，以及轻度的‘爆炸敏感性’，这是一种诱导机械损伤的模型苍蝇长期以来一直用作人类癫痫发作和癫痫的读数。”

为了评估人类MTSS2基因是否可以恢复(“拯救”)这些症状，他们产生了携带正常人类MTSS2基因(参考)或人类MTSS2基因的致病版本的转基因果蝇。该参考能够挽救所有观察到的与mim功能丧失相关的缺陷，而突变体只能部分恢复功能，表明该变体编码具有部分功能的MTSS2蛋白。此外，基于其他实验，他们发现由致病变异产生的这种部分功能的MTSS2蛋白通过干扰正常MTSS2蛋白的功能(即以显性负性方式起作用)导致其中一些缺陷。

“结合深入的临床评估、外显子组测序和果蝇功能研究，我们的国际团队发现MTSS2蛋白功能的破坏可能是这些患者出现症状的原因，”Bellen博士说。“这是MTSS2在神经系统疾病中作用的第一个实验证据，为进一步剖析潜在机制提供了基础，最终可能导致治疗这种新型疾病。”

参与该研究的其他人包括GabrielleLemire、LaurenBriere、FangLiu、MarjaWessels、XueqiWang、MatthewOsmond、OguzKanca、LuShenzao、FrancesHigh、MelissaWalker、LanceRodan、KristinKernohan、DavidSweetser和KymBoycott，未确诊疾病网络和Care4Rare加拿大联盟。他们的机构隶属关系和资金来源可以在这里找到。