研究揭示了TAZ蛋白如何保护造血干细胞免于衰老

功能良好的免疫系统对于防止感染至关重要。然而，随着年龄的增长，免疫系统的功能会减弱，这也是由于造血(血液)干细胞中与年龄相关的损伤。位于德国耶拿的莱布尼茨衰老研究所-弗里茨利普曼研究所(FLI)的研究人员现已发现Hippo信号通路的共激活因子TAZ蛋白如何保护造血干细胞免于衰老，从而防止它们丢失的功能。此外，造血干细胞的老化非常不均匀。除了老细胞，当保护机制有效时，人们也可以找到“年轻”的细胞。

我们的血液不断从造血干细胞(HSC)中再生。然而，随着年龄的增长，这些造血干细胞会失去功能，并且它们的再生潜力会降低。在老年人中，血液形成(造血)存在另一个问题：它们形成的淋巴细胞(免疫系统细胞)较少，因此它们通常不再能够很好地应对感染，并且通常不会表现出高效的免疫反应接种疫苗后。

已经有许多迹象表明，这些与老年相关的缺陷主要是由造血干细胞中与年龄相关的损伤引起的。这种损害是如何发生的，以及是否有可能保护造血干细胞免受损害的保护机制尚不清楚。在最近发表在《自然通讯》上的一项研究中，来自莱布尼茨衰老研究所-弗里茨利普曼研究所(FLI)和德国耶拿耶拿大学医院的研究人员;马萨诸塞州剑桥的哈佛大学;荷兰格罗宁根的ERIBA和ERIBA现在已经在单细胞水平上使用了新的分析方法，以更详细地研究造血干细胞衰老过程中发生的情况以及TAZ蛋白在此过程中的作用。

成人身体每天更换数十亿个细胞;在这个过程中，现有的细胞不断被“新”细胞取代。

维持细胞分裂、细胞分化和细胞死亡之间的平衡非常重要，因为即使是最小的不平衡也会扰乱这种平衡，迟早会导致癌症的发展或导致过早衰老。”

BjörnvonEyss博士，FLI“组织稳态的转录控制”研究组组长

Hippo信号通路在组织再生和癌症发展中起着核心作用。它控制器官和组织中的细胞分裂，并确保它们具有并保持正确的大小和形状。“Hippo信号通路保护体内的细胞。就好像当它们暴露在细胞压力下时，它会让它们再次快乐，”vonEyss博士补充道。“河马信号通路中的许多基因在老年时也会上调，但到目前为止，人们对这些过程在衰老中的作用知之甚少。”

YAP/TAZ活性对组织再生很重要

Hippo信号通路抑制YAP(Yes相关蛋白)和TAZ(具有PDZ结合基序的转录共激活因子)等蛋白质的活性。这些是控制DNA上某些基因复制成信使RNA(mRNA)的蛋白质——这一过程称为转录。最近的研究表明，YAP和TAZ对于肠道或肝脏组织的再生也是必不可少的，通过将它们重新编程为更原始的状态，帮助细胞更好地应对组织损伤带来的压力。

“鉴于它们在再生中的重要作用，我们分析了年轻和年老小鼠造血干细胞中的基因表达，并测试了哪些基因随着衰老而上调或下调，”BjörnvonEyss博士实验室的博士生KyungMokKim报告说.“我们发现细胞中的基因随着衰老而变化。在老年小鼠的细胞中，TAZ蛋白作为Hippo通路的共激活因子被更强烈地诱导，数百个基因被上调。”与衰老相关的最显着变化发生在Clca3a1基因中，因此研究人员将这种TAZ诱导的基因用作进一步研究的敏感标记。

有趣的是，基因产物CLCA3A1是一种存在于细胞表面并由TAZ蛋白诱导的蛋白质。使用针对CLCA3A1的抗体，vonEyss的研究小组成功地鉴定出表达高水平或低水平CLCA3A1的特定细胞群。通过在研究所的核心设施“测序”中使用特殊的单细胞方法，例如单细胞RNA-Seq或单细胞ATAC-Seq，还可以在细胞水平上追踪每个单独细胞中的TAZ活性，并直接在体内监测吧。

造血干细胞老化不均匀

研究人员因此发现，造血干细胞的老化并不均匀。相反，它们是非常异质的并且表现出混合的种群。因此，可以从细胞主要是老的老年小鼠中分离出亚群，但也可以从细胞处于“青年样”状态的群体中分离出来。这些细胞的基因表达模式也倾向于类似于年轻的造血干细胞。这表明TAZ可以在一定程度上抵消干细胞功能的逐渐丧失，并通过使造血干细胞恢复活力来保护它们。因此，旧HSC中TAZ的基因下调导致在这些HSC移植后恢复血液系统的严重失败。

恢复干细胞的可能性?

“我们的新发现为使干细胞再次变得更健康开辟了全新的视角，”KyungMokKim在总结该研究的研究结果时说。“一方面，如果我们成功地从年轻的造血干细胞中选择性地过滤掉旧的，并将它们从体内分离出来，我们就可以利用它们来推动免疫系统，使其再次变得更加活跃。”这种使干细胞恢复活力的方法将在莱布尼茨协会资助的后续项目中进行更详细的研究。

“另一方面，这些结果可以帮助我们更好地理解为什么我们的年龄如此不同，以及为什么生理年龄和实际年龄之间存在差异，”BjörnvonEyss博士补充道。尽管细胞在时间上都是相同的年龄，但它们的年龄仍然不同。

然而，如果表观遗传时钟在身体的所有细胞中都没有以相同的方式滴答作响，那么这可以解释由此产生的细胞生物学年龄的差异。表观遗传学描述了基因组上的化学标记，这些标记不影响DNA构建块的序列，但决定了如何以及读取哪些基因。当细胞分裂并随着衰老而变化时，这种类型的信息也会传递。细胞异质性——如本研究在造血干细胞中所示——可能是由亚群中不同的表观遗传标记引起的。因此，对造血干细胞中这些标志物的功能理解可以为衰老过程和与之相关的疾病提供线索。