研究揭示了细胞如何选择合适的蛋白质片段以产生强大的T细胞反应

作为适应性免疫系统的特遣部队，T淋巴细胞负责攻击和杀死受感染或癌细胞。这样的细胞，就像人体中几乎所有的细胞一样，在它们的表面上存在它们在内部产生的所有蛋白质的片段。如果这些包括T淋巴细胞识别为外来的肽，则淋巴细胞会被激活并杀死相关细胞。因此，将合适的蛋白质片段呈递给T淋巴细胞对于强大的T细胞反应很重要。由法兰克福歌德大学生物化学研究所的SimonTrowitzsch和RobertTampe领导的研究小组现在阐明了细胞如何选择这些蛋白质片段或肽。

肽呈递发生在所谓的主要组织相容性复合物I类分子(MHCI)上。MHCI分子是一组非常多样化的表面蛋白，可以结合无数不同的肽。它们锚定在细胞膜中，并与其朝外的部分形成一个肽结合袋。像所有表面蛋白一样，MHCI分子采用所谓的分泌途径：它们被合成到细胞的腔系统(内质网(ER)和高尔基体)中并在那里折叠。然后小囊泡从腔系统中萌芽，迁移到细胞膜并与之融合。

MHCI分子的成熟过程受到非常严格的控制：在ER中，称为“伴侣”的蛋白质帮助它们折叠。伴侣tapasin对于这个过程中的肽加载是必不可少的。“当MHCI分子与肽结合时，tapasin会检查结合的紧密程度，”Trowitzsch在解释伴侣的任务时说。“如果键不稳定，肽会被去除并被紧密结合的肽取代。”然而，目前还无法阐明Tapasin究竟是如何执行这项任务的——尤其是因为加载过程非常快。

来自法兰克福歌德大学的生物化学家和结构生物学家现在首次成功地通过X射线结构分析将分子伴侣与MHCI分子之间的短暂相互作用可视化。为此，他们生产了不再嵌入膜中的两个相互作用伙伴的变体，将它们纯化并将它们结合在一起。一个技巧有助于捕获负载复合物以进行结晶：首先，研究团队在MHCI分子上加载高亲和力肽，从而产生稳定的复合物。光信号触发肽的切割，这大大降低了其结合MHCI分子的能力。立即，tapasin进入现场并保持与缺乏肽的MHCI分子结合。"

晶体的X射线结构分析揭示了Tapasin如何扩大MHCI分子的肽结合口袋，从而测试肽键的强度。为此，互动伙伴形成了一个大的接触区域;为了稳定，在加宽的装订袋顶部放置了一圈tapasin。“这是我们第一次展示以高分辨率加载的过程，”Tampé很高兴地报告。生物化学家说，这些图像还揭示了单个伴侣如何与MHCI分子的巨大多样性相互作用：“Tapasin精确地结合MHCI分子的非可变区域。”然而，新结构不仅提高了我们对加载MHCI分子所涉及的复杂过程的理解。它还应该有助于选择合适的候选疫苗进行疫苗开发。