研究人员确定了开发广谱抗病毒疗法的潜在目标

研究人员已经确定了一种开发广谱抗病毒疗法的有前景的策略，该疗法的中心是促进强大的免疫反应，能够阻止许多病毒进入其传染途径。细胞培养和小鼠实验表明，阻断所有细胞中存在的特定酶的功能会触发强大的先天免疫反应，这是人体抵御任何外来入侵者的第一道防线。当在研究中受到几种病毒的挑战时，这种反应会显着降低病毒颗粒的复制并保护小鼠肺部免受损害。

仍有多种途径可供探索，但科学家们表示，这一发现可能有助于改变开发抗病毒药物的方法。

“通常情况下，在抗病毒药物开发中，俗话说‘一种虫子，一种药物’，”该研究的共同资深作者、俄亥俄州立大学兽医生物科学和传染病研究所病毒学教授李建荣说。

“一种可以刺激免疫系统具有广泛抗病毒活性的药物将非常有吸引力——一种对抗多种细菌的药物将是理想的情况。”

该研究发表在《美国国家科学院院刊》上。

这一发现部分得益于研究人员使用的一种技术，该技术用于绘制他们正在研究的RNA修饰的精确位置，并查看哪种酶进行了修饰。该映射使他们确定这种酶的作用不是发生在病毒中，而是发生在病毒想要感染的哺乳动物宿主中。

“如果你能检测到这种修饰，那么你就可以研究它并瞄准它。但花了一段时间才弄清楚这一点——在大流行开始时，包括我们实验室在内的很多人都在研究宿主中的RNA修饰和病毒，”共同资深作者、芝加哥大学化学、生物化学和分子生物学约翰·T·威尔逊杰出服务教授川河说。“事实证明，这里的关键不是病毒RNA修饰，而是宿主RNA修饰，它会触发宿主免疫反应。”

在这项研究中针对免疫反应进行测试的病毒包括两种可导致婴儿和老年人严重呼吸道感染的病毒，即人类呼吸道合胞病毒和人类偏肺病毒，以及一种称为仙台病毒的小鼠呼吸道病毒，这种病毒是在牛和牛身上发现的水疱性口炎病毒。单纯疱疹病毒，一种DNA病毒。当酶被阻断时，所有这些病毒的复制和基因表达都显着降低，研究人员表示，早期细胞培养研究的初步数据表明，SARS-CoV-2病毒可以同样受到这种抗病毒策略的控制。

RNA修饰本身，称为胞嘧啶5甲基化或m5C，实际上是需要改变以触发免疫系统反应的。它是生物体中大约170种已知的RNA分子化学修饰之一，它们以多种方式影响生物过程。

代替靶向修饰，研究人员能够抑制该过程中一种称为NSUN2的关键酶的功能，以阻止RNA变化。他们发现，使用基因敲除技术和实验药物抑制NSUN2会引发一系列细胞活动，从而导致1型干扰素的大量产生，这是先天抗病毒反应中最有效的战斗机之一。

“令人惊讶的是，NSUN2的阻断几乎完全关闭了水泡性口炎病毒的复制，这种病毒通常会在24小时内杀死宿主细胞并复制到非常高的滴度，并强烈抑制RNA和DNA病毒，”研究人员说-第一作者张跃修，博士。李实验室的学生。

事实证明，阻断NSUN2在细胞中的功能会暴露RNA片段，尽管这些片段属于宿主，但仍被视为外来入侵者，从而触发1型干扰素的产生。一旦达到如此高的水平，这种蛋白质将阻止真正的威胁：试图引起感染的病毒。

在观察阻断NSUN2对小鼠的影响之前，研究人员在多种类型的细胞和人类肺模型的实验中验证了这一事件序列。

“我们将NSUN2缺陷型小鼠与野生型小鼠进行了比较，以了解病毒如何发挥作用，”李说。“一旦我们抑制了NSUN2，肺中的病毒复制就会减少，肺中的病变也会减少，这与1型干扰素的产生增加有关。

“在老鼠身上的这一发现和我们的其他实验证明了NSUN2是一个可药化的靶点。”

研究人员说，下一步包括开发一种专门用于抑制NSUN2功能的药物。

何氏实验室博士后研究员张立生是该论文的共同第一作者。他是药物开发公司AccentTherapeutics的科学创始人，李和何已经申请了临时专利。