分子拔河赋予细胞形状

在一项新的研究中，马里兰大学的研究人员揭开了细胞获得形状的过程的神秘面纱——这一切都始于一种叫做肌动蛋白的蛋白质。肌动蛋白是细胞骨架的关键成分，它为细胞提供结构，就像我们的骨骼如何支撑我们的身体一样。然而，与我们的骨骼不同，肌动蛋白细胞骨架是一种高度延展性的结构，可以响应生化和生物物理线索快速​​组装和拆卸。

众所周知，肌动蛋白可以形成保护细胞免受外部压力影响的3D球壳状结构和改变细胞内功能的2D环。但每当研究人员试图在细胞外重建这些结构时，它们几乎总是以肌动蛋白簇告终。没有人知道为什么——直到现在。

研究人员使用计算机模拟显示肌动蛋白及其伙伴蛋白肌球蛋白参与了一场拔河比赛，肌球蛋白试图将肌动蛋白捕获在局部集群中，而肌动蛋白则试图逃跑。如果肌动蛋白获胜，肌动蛋白细丝会脱离肌球蛋白的拉力并自发形成环状和球形壳。如果肌球蛋白获胜，肌动蛋白网络就会崩溃并形成密集的簇。

“肌动蛋白环和球壳在几乎所有物种的细胞类型中无处不在。我们认为了解这些结构形成背后的机制为细胞如何感知和响应环境打开了大门，”合著者加雷金·帕波安说该研究的负责人，化学与生物化学系和物理科学与技术研究所(IPST)的UMDMonroeMartin教授。

他们的研究结果于2022年10月21日发表在eLife杂志上，可能对人类健康产生重要影响。因为肌动蛋白环是我们身体抵抗外来细胞能力的核心——缺陷可能导致免疫力受损或自身免疫性疾病——这项研究的结果可能有助于未来药物的开发。

肌动蛋白单体可以被认为是有轨电车，它们连接起来形成火车状肌动蛋白丝。由于称为跑步机的过程，这些肌动蛋白序列穿过细胞。肌球蛋白马达也在起作用，它们将方向相反的火车拉向彼此。Papoian，秦妮(博士'21，化学工程)和生物物理学博士。学生倪浩然认为肌球蛋白的拉力和跑步速度之间的竞争是肌动蛋白环形成的原因。

在活细胞中微调这些参数是不可能的，因此研究人员求助于由Papoian实验室开发的名为MEDYAN的模拟软件。MEDYAN使用物理和化学规则来模拟细胞骨架蛋白的动力学。他们在薄圆盘和球壳中模拟了肌动蛋白和肌球蛋白网络(统称为肌动球蛋白)。

他们发现，如果肌动蛋白列车移动缓慢，肌球蛋白的拉力会导致交通拥堵，这是在细胞外重组的网络中观察到的肌动蛋白簇。另一方面，如果肌动蛋白列车快速移动，它们可以逃脱肌球蛋白的拉动。一旦它们到达磁盘的边界，肌球蛋白的拉力就会使肌动蛋白链转动，从而防止与磁盘边缘的正面碰撞。这些事件的重复发生导致所有列车沿圆盘的周边圆周运动，形成肌动蛋白环。

进一步的分析提供了一个热力学理论来解释为什么细胞会形成环和壳。根据物理定律，系统倾向于最低能量配置。肌球蛋白通过弯曲肌动蛋白丝产生大量的机械能，只有在肌动蛋白能够逃跑和放松的情况下才能释放出来。在活细胞中，肌动蛋白移动得足够快以逃离肌球蛋白并跑到边缘的能力允许释放这种积聚的能量，从而形成环或壳，从热力学上讲，这是最低能量的配置。

“以前在细胞外没有看到环的原因是肌动蛋白的移动速度不够快，”Papoian说。“肌球蛋白在10次中赢了10次。”

该团队与在IPST联合任命的UMD物理学教授ArpitaUpadhyaya、物理学研究生KaustubhWagh、生物科学研究生AashliPathni和生物物理学研究生VishavdeepVashisht一起着手通过将他们的注意自然形成环的T细胞。

T细胞是我们身体中寻找外来细胞的细胞。当它们将细胞识别为外来细胞并被激活时，T细胞细胞骨架会迅速自我重组，在细胞-细胞界面形成肌动蛋白环。从形成环状的细胞开始，研究人员使用高分辨率活细胞成像研究了扰动肌动蛋白和肌球蛋白的效果。

降低肌动蛋白链速度导致环溶解成小簇，同时增加肌球蛋白的拉力导致环快速收缩，这与相关模拟非常一致。

作为这项研究的后续，该团队计划增加模型的复杂性，并包括其他细胞骨架成分和细胞器。

“我们已经能够捕捉到细胞骨架组织的一个基本方面，”Papoian说。“一点一点地，我们计划使用物理和化学的基本原理建立一个完整细胞的计算模型。”