基因组测序支持用于糖尿病研究的尼罗河大鼠动物模型

模式生物对于生物医学研究至关重要，并促成了许多重要的科学发现。对这些模型的基因组进行测序的能力是研究影响人类健康的遗传因素的有力工具。

家鼠(Musmusculus)和挪威大鼠(Rattusnorvegicus)由于与人类的遗传相似性而被广泛用于研究。但另一只啮齿动物正在崛起——尼罗河鼠Arvicanthisniloticus。

今天发表在BMCBiology上的新研究为尼罗河大鼠提供了高质量的参考基因组组装，扩大了其作为模式生物的潜力。

“我们需要研究工具，使我们能够对尼罗河大鼠做同样的事情，就像我们过去对实验室老鼠所做的那样，”Morgridge斯图尔特计算生物学小组的计算生物学家、该研究的资深作者YuryBukhman说。项目。“拥有参考基因组是朝着这个目标迈出的一步。”

特别是，尼罗河大鼠可作为实验室小鼠和大鼠存在局限性的两个研究领域的替代模型——2型糖尿病和与昼夜节律紊乱相关的疾病。

小鼠和大鼠是夜行动物，因此它们在模拟人类昼夜周期方面的用处不大。此外，他们可能会因高脂肪饮食而出现糖尿病前期症状，但很少会像患有这种疾病的人那样出现长期糖尿病并发症。

“你可以改变它们的基因，你可以给它们过多的脂肪，或者使用化学物质来加速这个过程。但这是你正在推动动物模型以获得你想要的东西的许多额外的混杂因素，”HuishiToh说，加州大学圣巴巴拉分校的助理项目科学家，曾与莫格里奇再生生物学名誉主任和加州大学圣地亚哥分校教授杰米汤姆森一起工作。

尼罗河鼠是昼夜活动的，白天像人类一样活跃。与夜间活动的啮齿动物相比，它的眼睛中也有更多的光感受器，这使得它与研究人类视网膜疾病(包括糖尿病视网膜病变)相关。

“在2型糖尿病中仍有很多发现的空间，问题难以回答。这就是为什么我们认为也许是时候在新的动物模型上冒险了，”Toh说。“这是否意味着它更准确，或者您可以替换其他模型?不，当然不是。但是您也可以找到有用的不同信息。”

尼罗河大鼠的另一个好处是它可以作为远交模型，这意味着它的遗传学反映了不同的种群。许多实验室小鼠品系已经进行了几代人的近亲交配，创造了几乎在基因上相同的稳定种群。这对于减少实验变异性很有用，但在研究导致疾病的复杂遗传因素时用处不大。

“我们也知道表观遗传学非常重要——环境与遗传成分的交叉——所以我们必须同时研究两者。这就是为什么我们需要一个非常高质量的基因组来实现这一点，”Toh说。

尼罗河大鼠基因组是涉及脊椎动物基因组计划的大型国际合作的产物，该计划是一个旨在组装所有脊椎动物物种的参考质量基因组的研究人员联盟。

产生完整且高度准确的基因组序列的技术相对较新。通常，要对大型基因组进行测序，需要将DNA序列切成100-300个核苷酸之间的较短长度，然后重新组装成更长的连续序列(重叠群)。但这种方法往往会留下很多空白。

“一个重要的基因组质量衡量标准是平均重叠群的长度。基本上，它越长，你拥有的差距就越少，”Bukhman说。“我们是最长的之一。”

研究小组应用长读长测序技术从长度约为10,000到20,000个核苷酸的读长中组装更长的重叠群。他们还使用多种其他技术将重叠群连接在一起，形成一条染色体长度的支架。最后，他们能够完全解析基因组的两个副本——一个是被测序的个体从其母亲那里继承的，一个是从其父亲那里继承的。

“这些技术发展非常迅速，”Bukhman说。“我认为圣杯将是能够对整个染色体进行测序并准确地进行。但是，这还没有发生。”

另一项衡量标准是查看基因组的完整性。该团队通过一个名为BUSCO(基准通用单拷贝直系同源物)的数据库分析了他们的尼罗河大鼠序列，该数据库提供了一组在感兴趣的系统发育组中常见的基因，在这种情况下是啮齿动物。

“我们基本上与其他啮齿动物模式生物处于同一联盟，”布赫曼说。“我们发现了99%的BUSCO基因的完整序列，因此我们并没有遗漏很多蛋白质编码序列。”

有了高质量的序列，研究人员在基因组中寻找模式，例如尼罗河大鼠与家鼠相比具有不同拷贝数的基因，这可能是未来研究的候选者。

他们还使用Kinderminer和SerialKinderMiner(SKiM)(由Morgridge的StewartComputationalBiologyGroup开发的应用程序)来查询PubMed摘要并识别与2型糖尿病相关的基因。

“在这一点上，我们没有‘确凿证据’，”布赫曼说。“你总是可以得到一份基因列表。但是，你怎么知道它们在糖尿病中真的很重要?这需要多年的实验工作。”

既然尼罗河大鼠拥有高质量的参考基因组，Bukhman和Toh都希望该物种能够在生物医学研究中得到更广泛的应用。

“人们不愿意使用新的动物模型，因为它需要很多钱、很多努力和很大的风险，”Toh说。“但我们决定走非传统的路线。我认为，在研究中，生存就是找到不同的口味、不同的轨迹。我们已经消除了一些风险。”