对长期禁用的多氯联苯如何在体内释放毒性的新见解

多氯联苯 (PCB) 已广泛用于工业和商业产品，包括塑料、油漆、电子设备和绝缘液。由于它们的毒性，从 20 世纪 70 年代后期开始，它们的制造被广泛禁止，但仍有大量残留在我们的环境中，并在动物体内积聚。

手性 PCB 是具有两个镜像异构体的 PCB;这些异构体是具有相同组成的彼此的相同反映。手性多氯联苯特别危险，因为它们含有较多的氯原子，人体难以分解，因此很容易在体内积聚，并且其异构体的代谢方式不同，导致异构体特异性毒性(特别是神经发育问题)。然而，这种选择性代谢背后的过程以前并不为人所知。

为了解决这个问题，一个研究小组阐明了人体产生的酶如何不均匀地代谢镜像异构体。这些结果将使估计动物体内 PCB 代谢和解毒途径成为可能。他们还将为预测手性多氯联苯镜像异构体的技术发展做出贡献，以便我们更好地了解对人类和其他哺乳动物的潜在毒性。

研究成果分别发表在Environmental Science & Technology和Chemosphere上。

尽管 PCB 的制造和使用在大约 50 年前就被禁止，但它们仍然存在于环境中。已经发现，多氯联苯通过食物消耗在人类和其他动物体内积累。尤其是氯键多的PCB耐水，不易分解。

这使得高浓度的这些多氯联苯在动物体内积聚，从而对它们的健康产生不利影响。多氯联苯的毒性是由芳基烃受体 (AhR) 引起的，会导致与二恶英中毒类似的副作用，例如癌症、致畸和免疫系统损伤。正在对广为人知会引起这些影响的特定类型的多氯联苯进行研究，这些多氯联苯是在其化学结构的联苯环中有一个邻位氯取代的类二恶英多氯联苯，或没有取代的多氯联苯。

但是，如果 PCB 在联苯环的邻位有超过三个氯取代，它就会变成镜像异构体，称为手性 PCB。这些手性多氯联苯没有表现出类似二恶英的毒性，但更加危险，它们与生物体中的兰尼碱受体 (RyR) 结合会产生神经毒性。

手性多氯联苯中的两种镜像异构体(称为阻转异构体)具有相同的物理和化学性质，在商用手性多氯联苯中以 1:1 的比例存在，但在环境和动物如蚯蚓和鲸鱼中经常观察到有偏差的比例，以及人类。认为这种比例失衡主要是新陈代谢造成的，其中一种手性PCB的阻转异构体受新陈代谢反应影响较大，浓度降低。

到目前为止，很少有人对这些阻转异构体的代谢方式或代谢酶的结构排列的差异进行研究。

为了解决这一知识差距，该团队开展了针对代谢酶细胞色素 P450(CYP 酶)的研究。CYP 酶与进入动物体内的外来化合物(例如，食品或药物中的化学物质或污染物)发生反应。CYP可以将它们转化为水溶性化合物并促进它们排出体外。该小组之前的研究表明，CYP 酶可以羟基化和脱氯类二恶英 PCB。

这会降低 PCB 与 AhR 的结合并增加其水溶性，促进从体内排出，从而抵消其毒性。换句话说，CYP 是一种重要的酶，它决定了 PCB 是否被人体视为有毒化合物。为了测量 CYP 对手性 PCB 的代谢作用，研究人员建立了 CYP 酶和 PCB 对接模型。他们用它来估计 PCB 代谢物的结构和决定以不同方式代谢每种 PCB 阻转异构体的 CYP 结构。

在实验中，该小组选择了三种类型的手性 PCB，每种都具有不同数量的取代氯原子;CB45(4 个氯取代)、CB91(5 个氯取代)和 CB183(7 个氯取代)。他们使用色谱分离每种手性 PCB 的阻转异构体，并让它们与人类 CYP 酶反应。相信目前还没有分离阻转异构体并使其反应的研究。

结果揭示了每种阻转异构体的代谢方式存在很大差异。尽管一个 PCB 中的两种阻转异构体具有相同的物理和化学成分，但它们在生物学上是不同的。研究人员发现，其中一种手性 PCB 阻转异构体的代谢率高于另一种，破坏了 1:1 的比例。

此外，认为 (aS)-CB183 阻转异构体的量减少是因为它比其他阻转异构体代谢得更多，并且这得到了 (aS)-CB183 在人体中低蓄积的报道的支持。

但为什么这些物理和化学上相同的阻转异构体会被 CYP 酶以不同方式代谢?为了解开这个谜团，研究人员使用计算机模型来研究每种手性 PCB 阻转异构体与 CYP 化学结构结合的难易程度。他们发现，当阻转异构体填满 CYP 酶内的底物结合腔时，CYP 的氨基酸(形成腔)会干扰 CYP 与阻转异构体之间的结合。

因此，不受CYP氨基酸干扰的阻转异构体变得容易代谢(CB45中的阻转异构体(aR)-CB45，CB183中的(aS)-CB183)，导致阻转异构体原来1：1的比例发生改变存在于手性 PCB 中。

这项研究的结果将有助于预测手性多氯联苯的阻转异构体，这种手性多氯联苯很容易在动物体内积累。换句话说，将有可能计算出哪种阻转异构体通过与CYP酶的代谢反应被减少以及哪种阻转异构体保留在体内。手性 PCB 的毒性通过与 RyR 结合而激活，尽管与 RyR 结合的能力因阻转异构体而异。因此，这项研究将使估计手性多氯联苯 的毒性成为可能。