研究人员调查果蝇大脑中的神经元分化

所有高阶动物的大脑都充满了多种多样的神经元类型，具有特定的形状和功能。然而，当这些大脑在胚胎发育过程中形成时，最初只有一小部分细胞类型可以使用。那么神经元如何在胚胎发育过程中多样化呢?研究人员知道，称为成神经细胞的神经干细胞会多次分裂以依次产生具有特殊功能的神经元，但这一过程的机制以及不同基因和神经元类型的时间变化方式仍未完全了解。

在eLife发表的一篇新论文中，AlokanandaRay是研究期间的博士候选人，现已毕业，而XinLi(GNDP)是伊利诺伊大学香槟分校细胞与发育生物学助理教授，阐明了果蝇Drosophilamelanogaster的视神经髓质过程。

当成神经细胞分裂和分化时，它们表达转录因子，最终指导子细胞成为什么样的神经元。因为它们根据分裂时间以特定方式表达，所以这些转录因子(称为时间转录因子)充当标记，告诉研究人员神经母细胞处于哪个特定阶段，并允许他们拼凑事件的顺序神经发生级联。研究人员专注于果蝇大脑中的两种不同TTF，称为无眼和草率配对，以更好地了解TTF表达的差异如何导致不同的神经元命运。

“神经系统从一小群神经干细胞多样化到我们在高级动物成年大脑中看到的神经元的巨大多样性，”雷说。“我们真的很想了解驱动这些成神经细胞从表达一种时间转录因子转变为下一种转录因子的分子机制，这最终决定了这些后代将成为哪种类型的神经元。”

研究人员使用遗传学和多种技术，包括报告分析、抗体染色和显微镜检查，来测量发育过程中果蝇大脑视髓质内基因的表达模式。通常，被认为“重要”的DNA区域是包含基因的序列。然而，通过这些实验，研究人员发现，草率配对基因附近的两个非编码区域对于确保草率配对的TTF在正确的时间和数量表达至关重要。研究人员随后去除了这些称为增强子的非编码DNA区域，使用基因编辑技术CRISPR来观察果蝇的大脑是如何受到影响的，发现增强子被删除的果蝇表现出完全没有草率配对的TTF的表达在髓质成神经细胞中。

“在外面，我们没有看到去除草率配对增强子的形态变化，但在草率配对阶段产生的神经元会从大脑中消失，我认为后期产生的神经元也会丢失，”李说。

该论文的第二个主要发现是一种称为Notch信号的机制与前面的TTF一起工作，以激活下一个有问题的TTF的表达。研究人员确定，Notch信号不仅对调节TTF表达很重要，而且其调节方式还取决于细胞在神经发生级联中的位置。换句话说，一旦产生了一定数量的特定神经元类型，Notch信号就会调节这种转变，从而使成神经细胞开始分化为不同的神经元类型。

“需要一个TTF来激活下一个TTF，但这本身并不足以引起转变，”李解释说。“在每个细胞周期之后，Notch信号将进一步激活下一个TTF，直到达到某个水平，此时它将抑制前一个TTF;然后将发生到下一个TTF阶段的过渡。基本上，这种机制耦合了时间模式在这些神经干细胞中，每个时间阶段都会产生适当数量的神经元。”

尽管TTF因动物而异，但Notch信号是高度保守的，这意味着了解调节果蝇神经元分化的分子机制可能会转化为其他高阶动物。这项研究的发现阐明了大脑中神经元多样性的一些潜在机制，但研究人员表示还有更多有待探索。

“确定从无眼到草率配对所需的分子决定因素或增强子，让我们了解如何调节其他转变，”Ray解释说。“我们将尝试确定以前的TTF结合的其他增强子，以激活后续因子的表达。”