有机阳离子转运蛋白对其结构的研究有助于新药的靶向开发

单胺是中枢和周围神经系统中的神经递质，它们还在细胞和大脑之间传递信号。这种传输之后是它们通过转运蛋白重新摄取到细胞中。虽然已经对特定的单胺转运蛋白进行了深入研究，但对高容量单胺转运蛋白有机阳离子转运蛋白知之甚少。

由JulianMaier领导并由MedUniVienna生理学和药理学中心的HaraldSitte监督的研究小组现已成功绘制出迄今为止研究较少的阳离子转运蛋白的结构图，并且还研究了在神经精神病患者中发现的突变。该研究发表在《自然通讯》上。

神经递质是负责在大脑神经元和身体其他部位之间传递信息的化学信使。它们影响我们的精神状态、睡眠、疼痛处理以及肌肉、血管和激素的产生。

这些神经递质通过位于细胞膜中的特殊蛋白质进行运输。一旦神经递质响应刺激而从细胞中释放出来并作用于受体，它就会被转运体重新吸收到细胞中。这种高效的“循环”使身体免于不断合成新的神经递质。

平衡的神经递质

在单胺中，两种主要类型的转运蛋白执行此功能。特定的单胺转运蛋白在作用于受体后，将血清素或多巴胺等神经递质带回细胞。但是，它们的运输能力很低。然后是一组有机阳离子转运蛋白(OCT)，它们执行互补功能。后者转运带正电荷，即阳离子神经递质，并具有高转运能力。

两组一起工作，对于维持体内神经递质平衡很重要。迄今为止进行的研究主要集中在调查第一组特定的单胺转运蛋白，例如在5-羟色胺再摄取抑制剂治疗抑郁症的医学应用中。然而，OCT对单胺平衡也有重大影响。它们还影响药代动力学并与医学给药的药物相互作用。它们在药物的物理吸收和排泄中起主要作用。

追踪转运蛋白变体

由JulianMaier医师领导并由MedUni维也纳生理学和药理学中心药理学研究所的HaraldSitte监督的研究小组专门研究了有机阳离子转运蛋白3(OCT3)。他们与哥本哈根大学的丹麦研究小组和iPSYCH联盟合作，分析了大约12,000名神经精神疾病患者的遗传数据，并将其与对照组的数据进行了比较。

他们查看了哪些转运蛋白变体是可检测的以及它们是如何分布的。然后Maier在体外分析了细胞系统中的这些变异，并将它们与所谓的“野生型”(最普遍的正常形式)进行了比较。看起来有些转运蛋白显然根本无法转运任何神经递质，而其他转运蛋白甚至能够转运比“野生型”更多的神经递质。

针对性研究的基础

研究人员与苏黎世联邦理工学院的VolodymyrKorkhov团队合作，使用冷冻电子显微镜(一种高分辨率成像技术)首次深入了解OCT3转运蛋白的结构及其结合位点的具体特征。现在，在来自MedUniVienna的ThomasStockner小组进行的分子动力学模拟的帮助下，他们能够展示OCT3的功能，以及哪些物质与转运蛋白特异性相互作用以及原因。

“因此，我们现在可以更好地分析发现的突变并解释，例如，为什么它们的运输能力大大降低或增加，”JulianMaier说。

这可能会导致多种医学应用，例如开发抑制OCT3在中枢神经系统中重新摄取神经递质的分子，以及用于心血管适应症。研究负责人HaraldSitte解释说：“我们的结果将有助于对选择性地与转运蛋白相互作用的化合物进行有针对性的研究。”研究团队计划进行后续研究。