研究发现众所周知的酶也对膜蛋白进行质量控制

来自科隆、海德堡和慕尼黑的跨学科科学家团队发现了一种著名酶的新功能。内质网中的信号肽酶复合物切割有缺陷的膜蛋白以启动它们的降解。

在我们的细胞中，内质网负责产生和控制从细胞分泌的蛋白质。信号肽酶复合物切断这些多肽链，去除信号肽，使蛋白质首先到达内质网，使成熟的蛋白质发挥其特定功能。

由慕尼黑工业大学(TUM)细胞蛋白生物化学教授MatthiasFeige和科隆大学生物化学教授MariusLemberg领导的研究小组现已发现，信号肽酶复合物在细胞内具有前所未有的功能。细胞生物学的另一个关键过程：膜蛋白的质量控制。他们的发现现已发表在《科学》杂志上，标题为“人类信号肽酶复合物作为膜蛋白的质量控制酶”。

每个细胞都被脂质双层包围，脂质双层保护细胞内部，但也需要通过该绝缘层调节分子和信号的传输，以实现过多的细胞功能。膜蛋白被整合到这个脂质双层中并执行这些功能。它们对细胞存活至关重要，是最重要的药物靶标。

为了正常发挥作用，膜蛋白需要在原子水平上采用明确定义的三维结构。这个过程的失败会导致蛋白质有缺陷，进而导致许多疾病，包括癌症以及代谢和神经退行性疾病。

该团队探索了我们神经系统的几种与疾病相关的膜蛋白，以便更好地了解我们的细胞如何避免这些有缺陷的蛋白质损害它们并导致疾病。在他们的研究过程中，他们观察到一种蛋白酶——一种切割其他蛋白质的酶——启动了有缺陷的突变蛋白质的降解。这种降解对于维持细胞功能至关重要。然而，他们无法确定所涉及的蛋白酶。Feige说：“所有已知的候选药物和常用的抑制剂都没有帮助我们寻找潜在的分子机制。”

在研究人员确定了信号肽酶复合物的潜在切割位点后，取得了突破。“根据既定的教科书，信号肽酶复合物在分泌蛋白成熟过程中切割信号肽，到目前为止，人们普遍认为这是它的唯一功能，”Lemberg补充道。然而，研究人员将信号肽酶复合物鉴定为他们正在寻找的蛋白酶，表明它在膜蛋白质量控制中起着至关重要的作用。

随后，跨学科的研究人员团队确定了另外几种被切割的蛋白质，以及信号肽酶亚基SPCS1可能如何调节这种意想不到的功能。“由于这个因素对于最初描述的蛋白质成熟作用不是必需的，我们意识到我们正在处理一个以前未被识别的功能，”Feige解释说。

“有趣的是，SPCS1是阿尔茨海默病患者所有大脑区域中仅有的三个下调基因之一，这表明我们的发现可能对我们理解人类生物学和与年龄相关的疾病具有重要意义，”Lemberg补充道。

在阿尔茨海默病中，有缺陷的蛋白质会积累，这被认为会损害神经元功能。Feige总结道：“我们的发现将帮助我们更好地了解细胞如何控制其蛋白质的分子形状，并为未来的许多研究奠定基础。”