发现先前未知基因的失活可能是胰腺癌发病的罪魁祸首

VCUMassey癌症中心的新研究指出，先前未识别的基因失活可能是胰腺癌发展的罪魁祸首。最近发表在CellReports上的研究结果可能会改变对这种致命疾病的科学理解，并为新疗法的建立提供信息。

这些发现对胰腺导管腺癌(PDAC)的靶向治疗具有重要意义，PDAC占所有胰腺肿瘤的绝大多数，是全球癌症相关死亡的第四大原因。当疾病已经无法手术并且没有有效的治疗方法时，大多数患者被诊断为晚期。

广泛的研究表明，KRAS基因的突变在胰腺癌的形成和生长中起着巨大的作用。大约85-90%的胰腺肿瘤具有KRAS突变。

“鉴于其在疾病早期的高发病率，KRAS的突变激活被假设为胰腺癌的关键遗传驱动因素，”研究通讯作者、癌症生物学研究项目负责人AzeddineAtfi博士说。拥有梅西大学癌症研究的MaryAndersonHarrison特聘教授职位。

但是，有相当一部分-;大约10-15%-;PDAC肿瘤具有传统KRAS突变的偏移，其特征是“野生型KRAS”。这表明，在许多情况下，替代遗传驱动因素是导致癌症发展的原因。

Atfi的新研究表明，NF1的失活——;一种称为Neurofibromin-1的基因，具有天然的肿瘤抑制功能;可能有助于胰腺癌的发生，无论是与KRAS协同作用，增强其致癌特性，或者甚至在KRAS基因发生任何突变之前，与TP53合作，TP53是人类恶性肿瘤中最失活的抑癌基因。

Atfi和他的合作者确定，在没有KRAS突变的小鼠中去除NF1直接导致胰腺肿瘤的早期发育阶段，但也增强了KRAS在突变小鼠中的癌症驱动功能。

我们发现NF1的基因失活显着加速了KRAS介导的胰腺癌的形成和进展。这项研究提出了一种挑衅性的可能性，即在携带KRAS突变体的胰腺肿瘤中靶向NF1可能会产生可被用于治疗优势的漏洞。”

此外，研究人员观察到NF1和p53之间存在很强的关联，p53是另一种以抑制肿瘤功能而广为人知的蛋白质。他们发现，无论KRAS基因是否发生任何突变，NF1和p53的同时失活与胰腺癌的生长直接相关。

“NF1和p53的联合失活代表PDAC中的替代起始事件的概念为未来确定胰腺癌的新型靶向治疗方案提供了一个前所未有的平台，”Atfi说。

Atfi与VCU医学院的CreightonFriend和EricHurwitz合作开展了这项研究;密西西比大学医学中心的ParashParajuli博士、GopalakrishnanRamakrishnan、PuraSingh和KeliXu博士;索邦大学的CelinePrunier;伊利湖骨科医学院的MohammedRazzaque，MBBS，博士。