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2024-08-02
要设计阻止侵袭性癌症生长的药物,了解加速癌症引擎的蛋白质结构会有所帮助。在美国国家科学院院刊上发表的一系列三篇论文中,斯克里普斯研究所的科学家阐明了磷酸肌醇3-激酶α(PI3Kα)的三维结构,这是一种经常在癌细胞中发生突变的蛋白质。此外,研究小组阐明了该结构如何随着癌症相关突变而变化,为仅针对突变版本的药物铺平了道路。
“我们希望这些详细的结构发现能够发现影响癌细胞但不影响健康细胞的药物,”资深作者、斯克里普斯研究所分子医学系教授PeterVogt博士说。“这可能会消除与当前PI3Kα药物相关的副作用。”
PI3Kα在细胞存活和生长中起着核心作用。在健康细胞中,蛋白质会根据需要打开和关闭。但在许多类型的癌症中——包括乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌和脑癌——PI3Kα的突变使其始终处于活跃状态,从而促使肿瘤不受控制地生长。
目前旨在抑制PI3Kα的药物会与该蛋白质的一部分结合,该部分在健康版本和突变版本之间很少发生变化;这意味着体内所有的PI3Kα都被关闭了。因此,这些PI3Kα抑制剂具有一长串副作用和毒性。
“要解决这个问题,你必须制造只识别PI3Kα突变版本的抑制剂,”Vogt说。“但要做到这一点,你需要结构信息来区分突变的、过度活跃的PI3Kα与正常的PI3Kα。”
这绝非易事:PI3Kα是一种特别灵活、“摇摆不定”的蛋白质,因此很难获得其结构的单一快照。然而,Vogt的小组发现,当PI3Kα与现有抑制剂之一结合时,它变得更加稳定。
在2021年11月和2022年9月发表的PNAS论文中,他们使用一种称为低温电子显微镜(cryo-EM)的成像技术来计算PI3Kα的三维结构。有了这些知识,他们首先检查了与抑制剂相连的PI3Kα的结构。然后,为了在没有抑制剂的情况下可视化蛋白质,他们使用交联分子将PI3Kα的不同部分连接到自身,从而稳定蛋白质最灵活的部分。
最近,该研究团队使用相同的冷冻电镜工具箱拼凑了癌细胞中常见的两种PI3Kα突变版本的结构。这项工作于上个月发表在PNAS上,显示了突变的PI3Kα的某些片段如何类似于PI3Kα的激活形式。
“结构性变化非常显着,”沃格特说。“最后,这些变化基本上模仿了蛋白质的正常激活形式,唯一的区别是它始终处于这种活性结构中。”
这些发现指出了使用药物来关闭癌细胞中这种始终开启的PI3Kα版本而不关闭健康PI3Kα的方法。Vogt说,关键在于药物需要结合PI3Kα蛋白的不同部分,而不是现有PI3Kα抑制剂结合的部分——该部分在蛋白质的健康版本和突变版本之间存在结构差异。
他的实验室小组正在跟进这项研究,并通过其他研究揭示当前药物如何改变PI3Kα的结构。
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