对单细胞淡水生物的长达十年的研究解决了基因调控难题

经过长达十年的勇敢探索，约翰霍普金斯大学医学院的科学家表示，他们发现了一对调节基因组功能的酶的新作用，当缺失或突变时，它们与脑肿瘤、血癌和Kleefstra综合征等疾病有关-;一种罕见的遗传性神经认知障碍。

新发现于11月21日发表在Epigenetics&Chromatin上，最终可以帮助科学家了解由这些酶的破坏引起的疾病，并为它们开发新的治疗方法。

“更好地了解酶如何影响我们基因组的活动，可以提供对生物学的宝贵见解，并可以帮助研究人员设计新的疾病治疗方法，”约翰斯药理学和分子科学副教授SeanTaverna博士说。霍普金斯大学医学院。

这项研究始于十多年前，当时Taverna正在寻找影响嗜热四膜虫DNA活性的因素——;一种单细胞淡水生物。在最初的研究中，研究小组发现了一种以前未知的信号，单细胞生物利用这种信号来“标记”它已关闭的基因。

标记的位置在组蛋白上，组蛋白充当线轴，紧紧缠绕DNA，通常会关闭基因并保护DNA免受损害。如果四膜虫不能添加标记-;一个称为甲基化的过程，它将化学标签添加到称为H3K23的组蛋白的一部分-;DNA受损，细胞生长不良。

在2016年发表的一项后续研究中，Taverna发现H3K23位置在四膜虫和哺乳动物(包括人类)之间是保守的。然而，控制化学标签如何放置在H3K23上的酶因物种而异。

如果没有这些酶促H3K23甲基化“编写者”的身份，研究人员发现很难研究H3K23在人类生物学和疾病中的作用。

所以，Taverna，最近的博士学位。JohnsHopkinsKimmel癌症中心肿瘤学和病理学教授、医学博士DavidVinson和SrinivasanYegnasubramanian领导了一项新研究，以寻找将化学标签添加到H3K23的哺乳动物酶。

在筛选了许多写入甲基化的酶后，Vinson只发现了一对酶，即EHMT1/GLP和EHMT2/G9a，它们将化学标签放置在H3K23组蛋白位置上。

当研究人员使用针对实验室培养的人脑细胞(神经元)中酶对的药物抑制剂和基因突变时，酶将甲基化标签放置在H3K23组蛋白位置上的能力显着降低。

有了在人类神经元细胞中建立的最初先例，现在研究这些酶和H3K23修饰在许多健康和疾病(包括人类癌症)环境中的作用的大门已经敞开。”

SrinivasanYegnasubramanian，医学博士，博士，约翰霍普金斯Kimmel癌症中心肿瘤学和病理学教授

既然研究人员知道EHMT1/GLP和EHMT2/G9a在H3K23组蛋白位置放置了化学标签，他们的目标是了解它们如何这样做的精确机制，并开发针对这种活动的药物。

“我们想更好地理解为什么当这些酶不能正常工作时会发生疾病，以及它们与H3K23的联系，”Taverna说。

除了Taverna、Yegnasubramanian和Vinson，其他为这项研究做出贡献的研究人员还有阿肯色大学医学科学的KimberlyStephens;约翰霍普金斯大学的RobertN.O'Meally、ShriBhat和RobertCole;和沃尔特里德陆军研究所的布莱尔丹西。

这项研究的资金由美国国立卫生研究院(R01GM118760、R01CA221306和F31GM130114)、国家科学基金会、欧文A.汉森纪念基金会和英联邦基金会提供。