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2024-08-02
已知一系列令人困惑的神经退行性疾病会攻击大脑的不同区域,导致严重的认知和运动缺陷。这些(通常是致命的)疾病的综合影响给社会造成了毁灭性的损失。新的见解表明,许多这些痛苦都起源于一系列共同过程,随着每种疾病的发展,这些过程以不同的方式发挥作用。
已知一系列令人困惑的神经退行性疾病会攻击大脑的不同区域,导致严重的认知和运动缺陷。这些(通常是致命的)疾病的综合影响给社会造成了毁灭性的损失。新的见解表明,许多这些痛苦都起源于一系列共同过程,随着每种疾病的发展,这些过程以不同的方式发挥作用。
在最新一期阿尔茨海默氏症和痴呆症:阿尔茨海默氏症协会杂志上发表的一项研究中,亚利桑那州立大学的通讯作者CarolHuseby和她的同事研究了六种不同的神经退行性疾病的细胞改变:肌萎缩侧索硬化症或卢伽雷氏病,阿尔茨海默病、弗里德赖希共济失调、额颞叶痴呆、亨廷顿舞蹈病和帕金森病。CarolHuseby是ASU-Banner神经退行性疾病研究中心的研究员。
该研究使用了一种创新方法,其中包括对全血中发现的RNA进行机器学习分析。通过比较多种疾病,研究人员可以确定哪些RNA标记出现在几种神经退行性疾病中,哪些是每种疾病所独有的。
ASU-Banner神经退行性疾病研究中心的研究员Huseby说:“似乎多种神经退行性疾病都具有相似的基本功能失调的细胞过程。”“疾病之间的差异可能是发现区域细胞类型脆弱性和每种疾病治疗靶点的关键。”
用于该研究的血液样本来自称为GeneExpressionOmnibus的公开可用数据集。对六种神经退行性疾病中的每一种进行了探查。当机器学习算法梳理数千个基因时,它组装了对每种疾病进行最佳分类的RNA转录本集,并将数据与健康患者血液中的RNA样本进行比较。
选定的RNA转录物揭示了六种神经退行性疾病的八个共同主题:转录调节、脱颗粒(炎症过程)、免疫反应、蛋白质合成、细胞死亡或细胞凋亡、细胞骨架成分、泛素化/蛋白酶体(参与蛋白质降解)和线粒体复合物(监督细胞中的能量使用)。发现的八种细胞功能障碍与每种疾病的大脑特征中可识别的病理有关。
该研究还确定了每种疾病的不常见转录本,这可能代表未探索的疾病途径。这种疾病特异性异常值可以作为诊断生物标志物的潜在来源进行探索。
例如,虽然突触缺失是所分析的所有六种疾病的共同特征,但与剪接体调节现象相关的转录本仅在阿尔茨海默病病例中检测到。(剪接体是在细胞核中发现的一种蛋白质复合物,对正常的细胞功能至关重要。RNA的剪接缺陷与疾病有关。)
对神经退行性疾病血液生物标志物的研究,加上使用人工智能的强大统计方法,为研究这些严重疾病打开了一扇新窗口。可以很容易地对处于健康和疾病各个阶段的活体患者进行血液采样,为早期诊断提供了一个强大的新工具。
据联合国称,当考虑到所有神经退行性疾病时,全球死亡人数可能高达10亿。许多此类疾病的病程漫长而无情,不仅给患者带来严重痛苦,而且给医疗保健系统带来巨大的经济负担。迫切需要新的早期诊断方法、改进的治疗方法和可能的预防方法。
然而,大多数神经退行性疾病都难以准确诊断,并且对治疗顽固抵抗,包括阿尔茨海默病(AD),这是痴呆症的主要原因。虽然遗传因素确实在AD的发展中发挥作用,但大多数病例被认为是偶发的,这意味着根本原因尚不清楚。研究中强调的其他三种疾病也是如此:额颞叶痴呆、ALS和帕金森病。亨廷顿舞蹈病和弗里德赖希共济失调似乎是由基因决定的,据说是家族性的。
在中枢神经系统和外周血管系统中都可以检测到神经变性的迹象。这些疾病也可能从它们的起源点迁移到遥远的大脑区域,在那里它们造成了大部分损害。
该研究描述了机器学习过程选择的RNA簇或树,揭示了研究中探索的六种神经退行性疾病的共同基因表达模式,以及不同的和疾病依赖性的表达谱。机器学习算法创建并统计了数千棵这样的树,以挑选出与所研究疾病中已知疾病途径最接近的20个转录本的分组。
这些发现提供了有关常见细胞特征的线索,这些特征可能在神经变性的启动过程中发挥作用。该研究还提出了一些令人费解的问题,即不同的疾病形式最终是如何从这些共同因素发展而来的。
从血液中提取的RNA转录本中,表达了大约10,000个基因。称为随机森林的机器学习算法对数据进行分类,并将结果与已知与疾病相关的生物通路相关的基因表达谱进行比较。
全血筛查和完整RNA图谱检查可以克服许多其他形式测试的局限性,这些测试通常不够全面、昂贵、侵入性强且劳动强度大。相比之下,通过全血进行的诊断几乎可以在世界任何地方以低成本进行。可以随着时间的推移跟踪血液结果,为疾病进展提供一个有价值的窗口。这种研究也可能鼓励新的治疗模式。
结果表明了一种诱人的可能性:多种疾病类型共有的转录变化可能提供了最初的种子,这些种子随后会发展成每种不同的大脑疾病。导致这些共同因素萌芽产生不同疾病和症状、攻击大脑不同区域的机制仍然是一个有待解决的核心难题。
未来的研究将探索除了血细胞之外的转录对神经元的影响,以及为神经退行性疾病发展和演变其独特病理奠定基础的潜在机制。
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