科学家发现了一种调节衰老和生育能力的新型细胞机制

Hellas研究与技术基金会(FORTH)分子生物学与生物技术研究所(IMBB)的研究今天发表在《自然衰老》杂志上，揭示了一种在细胞中运作以保护细胞完整性和功能的基本质量控制机制核。通过维持核内稳态，这种分子机制对延长寿命和生育能力起到了关键作用。

IMBB研究人员Margarita-ElenaPapandreou博士和GeorgiosKonstantinidis博士，由NektariosTavernarakis博士(克里特大学医学院教授，​​FORTH董事会主席)领导，发现通过自噬回收核和核仁成分延缓体细胞的衰老，并维持生殖细胞的永生，这是繁殖所必需的。

细胞核是所有真核细胞的中央细胞器，含有决定细胞特性和功能的遗传物质(DNA)。在衰老和癌细胞中，细胞核的超微结构发生了显着变化。此外，核结构的进行性和明显退化是早衰和许多其他与衰老相关的疾病的常见和保守特征。

此外，早衰综合征(例如，Hutchinson-Gilford、Werner、Bloom和Cockayne综合征等)和衰老本身都伴随着核仁的显着增大——核内最大的明确结构——充当产生核糖体组分的位点，核糖体是细胞的蛋白质合成机器。值得注意的是，小核仁大小与长寿和延长生命的干预措施有关。然而，导致这些变化的分子和细胞机制仍然不清楚。还不清楚这种改变是否仅仅是衰老过程和与年龄相关的病理学的必然结果，或者在早衰和衰老衰退中具有致病作用。

核超微结构的保存和核材料的回收对于细胞和机体稳态至关重要。核结构和功能的维护需要对有缺陷或损坏的核成分进行持续和严格监管的回收。受损核组分的靶向和降解是通过核噬作用进行的，核噬作用是一种选择性的自噬，可作为核质量控制机制。事实上，异常的核噬与广泛的病理学有关，包括DNA损伤、癌症和神经变性。

然而，自噬机制参与衰老过程中核结构和功能的维持尚不清楚。一个相关的、未解决的问题涉及信号通路和干预措施，例如胰岛素/IGF1信号和饮食限制，它们是从线虫到灵长类动物等生物体中具有良好特征的寿命调节剂。这些途径是否以及如何与塑造细胞核的分子过程相互作用，并在衰老过程中决定核仁的大小和功能，尚不清楚。

IMBB研究人员使用两种实验生物，线虫秀丽隐杆线虫和小鼠，着手解决这些关键问题。在12月23日发表的研究中，他们报告称巨型核膜、锚定蛋白Nesprin-2及其秀丽隐杆线虫直系同源物ANC-1是必需的核噬调节剂。

Nesprin-2/ANC-1的功能是维持较小的核仁大小，这是不同寿命延长机制的共同点。此外，Nesprin-2/ANC-1可防止核形状异常和Lamin(核层的主要结构成分)的积累。此外，在动物的生殖系统性腺中，异常的秀丽隐杆线虫生殖细胞在分化过程中的清除需要ANC-1介导的核噬作用。值得注意的是，这种清除途径的扰动会导致秀丽隐杆线虫种系中的肿瘤样结构，以及几代人进行性不育，这是一种种系死亡现象。

同样，雌性小鼠Nesprin2的基因敲低会导致卵巢癌，这表明相关的分子通路在进化上是保守的，跨越遥远的门。事实上，人类nesprin同源物Syne2的多态性与女性卵巢不孕症有关。这些发现表明，核材料的选择性自噬是压力条件下体细胞衰老和种系永生的重要决定因素，可用于治疗人类不育症。

图片来源：研究与技术基金会-Hellas

“我们一直对生物学中两种截然相反的基本现象之间的二分法很感兴趣：体细胞死亡率和种系永生性。在单个生物体中揭示这种细胞类型的独特特征的分子基础的前景，为研究提供了充足的动力我们开始了研究之旅，以解决这些问题，”NektariosTavernarakis教授说。

“我们决定关注体细胞的核形态，它在衰老过程中会恶化。相比之下，细胞核的整体结构在种系中得以保留。我们的假设是稳态机制有效地维持了生殖细胞核的结构，而它在衰老过程中，在体细胞中失败。我们惊讶地发现核材料的自噬循环是一个重要因素，它保留了核结构并限制了核仁大小。有趣的是，核噬与节点、长寿信号转导通路相互作用，突出了复杂的影响衰老的分子机制的串扰，"

这项新研究揭示了核噬作为一种分子机制，通过这种机制整合了多种生理信号以影响核结构和体内平衡。此外，它将核噬鉴定为低胰岛素/IGF1信号传导和饮食限制对躯体衰老的下游效应物。Nesprin家族成员是核噬的关键调节因子。通过核噬作用损害核材料循环会降低应激抵抗力，破坏动物寿命并引发进行性种系死亡率。

因此，核噬是一种重要的体细胞长寿和种系永生机制，通过保留核结构和防止核仁扩张，在压力条件下促进年轻和延缓衰老。所涉及的调节因子的严格进化保守性和无处不在的表达表明，类似的途径可能会控制人类的衰老。