利用小胶质细胞避免神经变性

米任何神经退行性疾病，或由功能丧失或脑细胞死亡引起的病症，在很大程度上仍然无法治愈。大多数可用的治疗方法仅针对可能导致神经变性的多种过程中的一种，这可能无法完全解决疾病症状或进展，如果有的话。

但是，如果研究人员利用大脑与生俱来的能力来净化和治愈自己呢?我和我在弗吉尼亚大学卢肯斯实验室的同事认为，大脑自身的免疫系统可能是神经退行性疾病治疗的关键。在我们的研究中，我们发现了一种蛋白质，可以用来帮助大脑的免疫细胞或小胶质细胞避免阿尔茨海默病。

没有可用的神经退行性疾病治疗方法可以阻止正在进行的神经退行性变，同时还可以帮助身体受影响的区域愈合和恢复。

就失败的治疗而言，阿尔茨海默病可能是最臭名昭著的神经退行性疾病。阿尔茨海默氏症影响超过九分之一的65岁及以上美国成年人，这是由于脑萎缩导致神经元死亡和它们之间的联系丧失。这些伤亡导致记忆力和认知能力下降。数十亿美元已投入研究阿尔茨海默氏症的治疗方法，但迄今为止几乎所有经过测试的药物都在临床试验中失败。

另一种需要改进治疗方案的常见神经退行性疾病是多发性硬化症。这种自身免疫性疾病是由免疫细胞攻击神经元的保护层(称为髓磷脂)引起的。髓磷脂的降解会导致神经元之间以及它们与身体其他部分的连接出现沟通困难。目前的治疗会抑制免疫系统，并可能产生使人衰弱的副作用。许多这些治疗方案都无法解决神经系统中积聚的髓鞘碎片的毒性作用，髓鞘碎片会杀死细胞。

治疗神经变性的新前沿

小胶质细胞是伪装成脑细胞的免疫细胞。在小鼠中，小胶质细胞起源于胚胎的卵黄囊，然后在发育早期渗入大脑。人类小胶质细胞的起源和迁移仍在研究中。

参见“替换小胶质细胞治疗小鼠神经退行性疾病”

小胶质细胞在健康的大脑功能中发挥着重要作用。与其他免疫细胞一样，小胶质细胞对病原体和损伤反应迅速。它们有助于清除伤口和修复受损组织，还可以在对抗病原体方面发挥积极作用。小胶质细胞还可以调节脑部炎症，这是免疫反应的正常部分，如果不加以控制，会导致肿胀和损伤。

小胶质细胞还支持其他脑细胞的健康。例如，它们可以释放促进恢复力的分子，例如BDNF蛋白，已知它对神经元的存活和功能有益。

但小胶质细胞的主要特征是它们惊人的清洁技能。在所有类型的脑细胞中，小神经胶质细胞具有清理大脑中粘性物质的绝妙能力，包括多发性硬化症中受损的髓鞘、死细胞碎片和淀粉样蛋白，这是阿尔茨海默氏症的标志性有毒蛋白质。他们通过消耗和分解环境中的碎片来实现这一目标，有效地吞噬了他们周围和邻近细胞的垃圾。

鉴于小胶质细胞在维持大脑功能方面发挥着许多重要作用，这些细胞可能具有解决神经退行性相关功能障碍的多个方面的能力。此外，作为大脑的终生居民，小胶质细胞已经接受了大脑保护最佳实践的教育。这些因素使小胶质细胞处于完美的位置，研究人员可以利用其固有的能力来防止神经变性。

动物模型和人类患者的新数据表明，小胶质细胞在神经退行性疾病的发展中也发挥着以前未被充分认识的作用。阿尔茨海默氏症和多发性硬化症等疾病的许多遗传风险因素与小胶质细胞功能异常密切相关。这些发现支持越来越多的动物研究表明，小胶质细胞功能的破坏可能会导致神经系统疾病的发作和严重程度。

这就提出了下一个合乎逻辑的问题：研究人员如何利用小胶质细胞来保护神经系统免受神经退化?

参与小胶质细胞的魔力

在我们实验室最近的研究中，我们锁定了一种名为SYK的重要蛋白质，小胶质细胞使用这种蛋白质来操纵它们对神经变性的反应。

我们的合作者发现，当小胶质细胞遇到环境中的碎片时，例如阿尔茨海默氏症中的淀粉样蛋白β或多发性硬化症中的髓鞘碎片，它们会调高SYK的活性。当我们抑制小胶质细胞中的SYK功能时，我们发现在阿尔茨海默氏症小鼠模型中积累了两倍的淀粉样蛋白β，在多发性硬化症小鼠模型中积累了六倍的髓鞘碎片。

阻断阿尔茨海默氏症小鼠模型小胶质细胞中的SYK功能也会恶化神经元健康，表现为毒性神经元蛋白水平升高和死亡神经元数量激增。这与认知能力的加速下降相关，因为小鼠未能学习空间记忆测试。同样，在多发性硬化小鼠模型中损害SYK会加剧运动功能障碍并阻碍髓鞘修复。这些发现表明小胶质细胞使用SYK来保护大脑免受神经变性。

但SYK是如何保护神经系统免受损伤和退化的呢?我们发现小胶质细胞使用SYK向大脑中的碎片迁移。它还通过刺激参与清理过程的其他蛋白质来帮助小胶质细胞清除和破坏这些碎片。这些工作支持了SYK帮助小胶质细胞通过充电去除有毒物质来保护大脑的观点。

最后，我们想弄清楚我们是否可以利用SYK来创建“超级小胶质细胞”，以帮助在碎片使神经变性恶化之前清理碎片。当我们给小鼠服用一种增强SYK功能的药物时，我们发现阿尔茨海默氏症小鼠模型在接受药物一周后大脑中的斑块积聚水平较低。这一发现指出了增加小胶质细胞活性以治疗阿尔茨海默病的潜力。

小胶质细胞治疗的前景

未来的研究将是必要的，以了解创建一个超级小胶质细胞清理小组来治疗神经退行性疾病是否对人类有益。但我们的研究结果表明，小胶质细胞通过帮助清除神经系统中的有毒废物和促进受损区域的愈合，已经在预防神经退行性疾病方面发挥了关键作用。

不过，有可能拥有太多好东西。小胶质细胞引起的过度炎症可能会使神经系统疾病恶化。我们相信，为小胶质细胞配备正确的指令以执行其有益功能而不造成进一步损害，有一天可能有助于治疗和预防神经退行性疾病。