小鼠体内的癌细胞可能会搭上骨愈合干细胞的便车

否新的研究可能有助于解释为什么长期休眠的癌细胞会突然变得更具攻击性。原发性肿瘤形成后不久，癌细胞就会进入血流并侵入骨骼和其他组织。在骨骼内，这些播散性肿瘤细胞(DTC)隐藏在血管周围的小生境中，这是一个围绕血管的空间，它们可以在那里长时间保持休眠状态，然后莫名其妙地苏醒，准备在周围组织中定植。定植——骨转移的最后一步——通常发生在切除原发性肿瘤数年后，据估计其影响每年导致美国数十万人死亡。

“如果癌症已经存在于骨骼中，是什么促使它再次生长?”XiangH.-F问。张。贝勒医学院癌症研究人员正试图回答这个问题。

案例研究显示种植牙手术后骨转移，以及表明骨折后骨转移风险增加的流行病学研究，使研究人员认为受伤后的骨重塑过程可能会迅速启动癌细胞分裂。在10月26日发表于CancerDiscovery的一项研究中，Zhang和他的同事发现，在骨折后，小鼠的DTC搭上血管周围干细胞的便车，身体将这些干细胞分配到受伤部位以开始愈合过程。一旦它们到达骨折部位，癌细胞似乎会随着骨重塑而增殖，在此期间受损的骨骼被吸收并在其位置形成新骨。

“这是一项非常重要的研究，因为它验证了临床数据，这些数据表明骨吸收增加会促进骨骼中的肿瘤生长，并且它提供了这种情况发生的机制，”研究骨转移机制的癌症研究员TheresaA.Guise在德克萨斯大学MD安德森癌症中心工作并且没有参与这项工作，他在给科学家的电子邮件中写道。“这些结果促进了我们对骨转移的理解，并指出了骨转移患者在骨折时表现不佳的可能原因。”

Zhang的早期研究表明，骨转移往往发生在成骨小生境中，这些区域是造骨细胞(如成骨细胞及其细胞前体)所在的区域。这一发现促使他和他的同事更深入地研究为什么骨重塑可能会加剧癌细胞的扩散。为了证实这种效果，他们将注意力集中在骨骼重塑最活跃的时间：骨折后。该团队将带有生物发光基因的鼠源性肿瘤植入小鼠体内。大约17天后，研究人员切除了肿瘤并打断了动物的部分股骨。在让骨骼重塑发生大约17天后，生物发光成像显示癌细胞已经通过骨折的股骨普遍扩散，几乎没有扩散到未受伤的骨骼中。

然后，研究人员通过在耗尽某些骨细胞类型的小鼠身上重复生物发光成像实验，探索了可以解释这一结果的机制。NG2+细胞(一种可以分化成成骨细胞的干细胞)水平降低的小鼠受伤股骨显示出比这些细胞水平正常的小鼠骨折更少的骨转移，这表明细胞在运输中发挥作用癌细胞到骨折部位。NG2+细胞与DTC一样存在于血管周围空间，似乎会迁移到成骨生态位，Zhang说，他的实验表明“这些细胞的正常功能是促进骨重塑。”骨转移组织的空间分析显示NG2+细胞和DTC位于相邻且经常重叠的位置，

Zhang说，用今天的技术捕捉动物体内两种类型细胞的实时迁移几乎是不可能的，但体外实验表明NG2+和癌细胞具有相互粘附并串联移动的能力。“因此，这两种细胞类型肯定可以协同工作，”他说，并补充说两种形式的称为钙粘蛋白的粘附分子充当它们之间的胶水。干细胞表达的粘附分子形式称为N-钙粘蛋白，而癌细胞产生的粘附分子称为E-钙粘蛋白。

为了弄清楚他们在老鼠身上观察到的过程是否也可能适用于人类，Zhang和他的同事分析了由各种癌症类型(包括乳腺癌、前列腺癌、结肠和肺。研究人员在癌细胞附近的细胞中发现了NG2+和N-钙粘蛋白，这表明无论原始癌细胞类型如何，骨重塑都可能影响转移，尽管Zhang指出研究人员尚未对此进行详细研究。

“这里使用的技术是最先进的，数据也很全面，”Guise说，并补充道，“锦上添花的是作者验证了他们在人类骨转移中的实验结果，这进一步加强了这项研究。”

在进一步的实验中，NG2+干细胞耗尽的小鼠即使在没有骨折的情况下也经历了较少的DTC骨定植，这表明即使持续发生的稳态骨重塑也可能加剧骨转移。Zhang说，这意味着骨质重建速度较快的人，例如患有骨质疏松症的人，可能有更高的转移风险。Guise同意这一评估，但她指出，老年人的骨质疏松症并不总是与更快的骨吸收有关。

Zhang认为，通过攻击癌细胞表达的N-钙粘蛋白和E-钙粘蛋白分子之间的结合，可能可以预防骨转移。然而，研究人员发现，消除N-cadherin会减慢小鼠骨骼重塑的速度。他说，阻碍骨愈合以防止骨转移不是一种可行的方法，因此他和他的同事将在未来的研究中转而专注于攻击E-钙粘蛋白。

虽然Guise说Zhang提出的治疗方法很有希望，但她指出“治疗必须只针对骨骼，因为E-钙粘蛋白的缺失可能会促进非骨骼部位的恶性肿瘤。”她解释说，通常编码E-钙粘蛋白的基因突变与人类乳腺癌和胃癌有关。

Zhang说，中断钙粘蛋白分子之间的连接可能不仅仅是防止骨转移，因为随着肿瘤的生长，DTC可以移出骨骼并进入其他器官，在那里它们可能再次转移。“我们确实认为，如果我们能够打破这种联系，我们不仅可以降低骨转移的风险，还可以进一步转移到其他器官。”