用避免自我毁灭的T细胞靶向白血病

C嵌合抗原受体(CAR)T疗法是一种癌症免疫疗法，它依赖于CAR、T细胞受体和抗体的混合分子。科学家设计源自患者的T细胞来表达CAR，这些CAR可以杀死展示CAR抗体域靶向分子的癌细胞。尽管FDA已经批准CART疗法用于B细胞癌的治疗，但研究人员很难将这种治疗方法扩展到其他血液恶性肿瘤。在诸如T细胞淋巴细胞白血病(TLL)等T细胞癌症中，这一挑战源于自相残杀、CART细胞自我毁灭。1–3

CART细胞通常与恶性T细胞共享相同的受体，这会导致自相残杀。PaulinaVelasquez是St.Jude儿童研究医院的临床研究员，旨在通过CART疗法绕过自相残杀以靶向T细胞恶性肿瘤。“我们真的很想开发一种治疗TLL的方法，它一直很有趣，因为……你打算如何用T细胞靶向T细胞?”她解释道。

“最让我们感到鼓舞的是，当我们再次给予肿瘤[细胞给CD7-CARCD7处理的小鼠]时，它们保持了良好的抗肿瘤活性，而我们的许多模型都没有看到这一点。”PaulinaVelasquez，圣裘德儿童研究医院。

在Blood上发表的一项研究中，Velasquez的团队检查了CART细胞的自相残杀抗性和抗肿瘤活性，这些细胞源自天然不表达跨膜蛋白CD7的T细胞亚群。1CD7因其在T细胞恶性肿瘤中的高表达和近乎普遍的表达而成为CART疗法的一个有吸引力的靶点。然而，为了有效靶向CD7阳性癌细胞，CART细胞本身不能表达CD7。Velasquez的团队使用来自健康人类供体的CD7阴性T细胞，而不是通过DNA编辑或蛋白质表达阻断剂破坏CD7来使CAR工程过程复杂化。

在研究人员成功筛选出CD7阴性T细胞后，他们对这些细胞进行了改造，使其表达一种CD7-CAR(CD7-CARCD7-)。这些经过改造的细胞对自相残杀具有抵抗力，并且在培养物和T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)的异种移植小鼠模型中均显示出有效的抗肿瘤活性。

CART疗法通常是用大量的T细胞而不是特定的子集设计的。为了确保选定的细胞能够充分杀死癌细胞，研究人员将CD7阴性T细胞的CART功能与未选定的大量T细胞进行了比较。“你无法比较大量T细胞[表达CD7-CAR]发生的情况……因为它们只是互相残杀，”Velasquez解释说。相反，研究人员检查了表达CD19-CAR的CD7阴性T细胞的抗肿瘤潜力，CD19-CAR显示出与大量CD19-CART细胞相当的针对CD19阳性血癌细胞的抗肿瘤活性。这让研究人员确信CD7阴性T细胞的CART功能是有效的。

此外，根据CD19阳性ALL的临床研究，Velasquez的团队回顾性地检查了一部分具有天然低CD7表达的大量CD19-CART细胞。来自对CD19-CART疗法有反应的患者的样本中有高比例的T细胞具有低CD7表达。“这绝对是这项研究的一个令人惊讶的方面，”儿科血液肿瘤学临床教授兼伦敦大学学院名誉顾问马克曼苏尔说，他没有参与这项研究。“当你通常制造CART细胞产品时......你实际上并没有选择[T细胞]的任何亚型。选择本质上是在体内，在患者体内选择那些似乎持续时间最长的CART细胞。而我不

与复发性T-ALL相关的不良结果强调需要新的和改进的治疗方案。4CART疗法有助于满足这一需求，而天然存在的CD7阴性T细胞可能是通过该策略应对靶向T细胞恶性肿瘤挑战的解决方案。“最让我们鼓舞的是，当我们再次给予肿瘤[细胞给CD7-CARCD7处理的小鼠]时，它们保持了良好的抗肿瘤活性，而我们的许多模型都没有看到这一点，”解释说委拉斯开兹。这表明CD7-CARCD7-T细胞为复发性疾病患者带来了希望。虽然这可能需要时间，但这项研究的下一步将是将其转移到临床环境中，并为患者提供更有效的治疗选择，这对于改善复发性T-ALL的结果是迫切需要的。