缓慢的疫苗递送可能会最大化免疫反应

小号科学家们花了数十年的时间试图开发一种HIV疫苗，但收效甚微。现在，本周(9月21日)发表在《自然》杂志上的研究表明，实现有效保护的解决方案可能部分取决于疫苗的递送方式。通过将疫苗的初始剂量分成多个，在近两周的时间内逐渐增加剂量，拉霍亚免疫学研究所的一组研究人员能够在恒河猴(Macacamulatta)和与传统的一次性方法相比，加强剂量后的中和抗体水平更高。

在亚利桑那大学医学院研究HIV发病机制和治疗策略且未参与这项研究的ElizabethConnick说，在将其转化为人类HIV治疗之前，还有许多步骤需要采取。例如，她说确定在体外观察到的中和抗体是否“真正保护人”是至关重要的。但到目前为止，她补充说，这项研究的潜在临床意义“非常令人兴奋”，而且不仅针对HIV;这种方法也有望开发针对其他目标的疫苗。

由LaJolla免疫学研究所研究员ShaneCrotty领导的同一团队于2019年发表的先前研究,发现通过缓慢释放的渗透泵或通过最初升级的一系列注射接种一剂HIV疫苗的恒河猴比接受相同剂量的恒河猴有更好的免疫反应——例如，抗体的数量和多样性增加在单次注射中。“最后，最好的疫苗是那些实际上可以模仿实际感染的样子而不会让你生病的疫苗，[而且]缓慢的交付可能在这方面更好，”亨利萨顿说，他也是拉霍亚免疫学研究所和这项新研究的合著者。萨顿没有参与的那些早期数据表明，在研究结束时，即第一次注射后八周和最后一次注射后六周，免疫反应仍然相当强劲。“显而易见的问题，”萨顿说，

最后，最好的疫苗是那些实际上可以模仿实际感染的样子而不会让你生病的疫苗，[而且]缓慢的交付可能在这方面更好。

—HenrySutton，拉荷亚免疫学研究所

触发有效免疫反应的关键因素之一是训练B细胞产生结合并中和相关病原体的抗体。一旦疫苗抗原进入人体，B细胞就会通过随机突变和选择细胞的过程开始进化，从而产生对抗原具有更好亲和力的抗体。这种训练发生在称为生发中心的结构中，这些结构是在离疫苗接种部位最近的淋巴结中瞬时产生的。在他们早期工作的假设中，Crotty的团队想知道渐进的抗原递送是否有利于这种进化的初始阶段，以及它是否延长了这些训练中心的寿命，让B细胞有更多时间来磨练它们的抗体并最终成功对抗难以捉摸的目标比如艾滋病毒。

参见“中和HIV”

为了验证这个想法，该团队现在决定延长研究期。他们使用三种不同的策略对14只猴子的左右大腿进行了病毒包膜蛋白的免疫接种：第1组(6只猴子)接受单剂常规免疫;它的配方包括一种用于人类疫苗的经典佐剂，称为明矾。第2组和第3组(每组四人)在12天内每隔一天接受一次剂量递增的剂量;该配方代替明矾，加入了一种新的免疫刺激佐剂，称为皂苷/MPLA纳米颗粒。最后，第1组和第2组在第10周接受单剂加强免疫，而第3组在第30周接受。

那些分娩缓慢的人的免疫反应非常成功。在第10周，在给予任何加强剂之前，第2组和第3组的生发中心B细胞与HIV蛋白结合的频率比第1组高186倍。此外，第3组猴子的B细胞(等待时间更长比获得助推器前六个月)继续具有表征活跃生发中心的基因表达特征，也显示出对目标的亲和力有所提高——这可能是训练时间延长的结果。这表明，即使没有任何新的抗原输入，这些猴子中由初始疫苗触发的训练营在最后一次注射后至少191天仍然有效。

没有参与这项研究的昆士兰大学免疫学家DiYu说，Crotty团队早期的工作在某种程度上预示了一些新的结果，并补充说“真正令人兴奋的部分”是他们现在使用“该技术来逐步分析免疫系统中正在发生的事情，而不仅仅是[观察]结果。”该团队能够使用这种策略证明“我们希望在成功的疫苗中看到的东西”——一个持续的、有功能的生发中心，B细胞在这个中心继续接受训练，从而增加抗体对目标的亲和力，他说。

第3组中主剂和加强剂之间较长的间隔似乎也取得了成果。当Sutton和他的同事在体外测试接种疫苗和加强疫苗的猴子血清中针对12种不同HIV变体的抗体时，他们发现质量最高的抗体是第3组中的抗体。虽然第2组中只有一只猴子具有中和更多抗体的抗体超过一半的变体(十个)，在第3组中，三只猴子的抗体可以分别中和十一个、十个和八个变体。疫苗可以产生抗体来应对不同的变体通常是可取的，但对于变异非常迅速的HIV来说，这是一个更为紧迫的问题。

康尼克说，很明显他们的策略导致了广泛中和抗体的产生，但她说，重要的是要弄清楚这种成功的结果有多少与使用不同的佐剂有关，有多少与递送缓慢有关。Sutton承认他们无法区分这两个方法论方面的作用，但该团队目前的目标是在后续研究中这样做。此外，2019年发表的实验方法和结果表明，佐剂的作用可能很重要，但“我们相当有信心，缓慢的递送也起着重要作用，”他在后续电子邮件中写道。

Sutton进一步承认，这篇新论文中使用的策略可能不一定能预防HIV——他指出，猴子从未感染过这种病毒。然而，他和他的同事正在与其他团队合作，将他们的疫苗接种策略与特定蛋白质的设计结合起来，这些蛋白质会引发已知会导致广泛中和抗体的免疫反应。Sutton说，这项关于缓慢递送的新研究只是一个概念证明，在设计针对困难目标的疫苗时可能会派上用场。例如，该模型还可能有助于开发一种通用流感疫苗，该疫苗可针对多种不同毒株提供保护。