研究确定了感觉不适背后的神经元

我感染通常与与病原体没有直接关系的症状有关，例如嗜睡和食欲不振。长期以来，科学家们一直对了解这些所谓的“疾病行为”最终在哪里得到控制很感兴趣，因为这些信息可以揭示大脑对免疫系统的影响，并可能导致新的治疗方法加速从无数疾病中康复。现在，本月早些时候发表在《自然》杂志上的小鼠研究已经追踪到脑干深处一组神经元的大部分控制。

“我认为这确实是一个重大进步，”伊利诺伊大学免疫生理学名誉教授、《大脑、行为和免疫》杂志前任长期主编KeithKelley说，他没有参与这项研究工作。“它实际上显示了脑干中的一群细胞，这些细胞负责将身体中发生的事情与大脑中发生的事情联系起来。”

关注让我们感到恶心的神经元

我们的身体一直在努力保持某种平衡，控制着体温、感到饥饿的频率以及睡眠时间等因素。这种被称为体内平衡的谨慎平衡是我们在世界上保持活力和健康的方式。“通常情况下，这些事情确实得到了很好的控制，而且身体确实将其放在首位，”研究合著者AnojIlanges说，他是弗吉尼亚州阿什本珍妮莉亚研究园区的生物学家，他在纽约洛克菲勒大学期间进行了这项研究。

当我们生病时，这种平衡会发生变化，引发一系列症状和生理变化，统称为疾病行为，可以帮助我们康复。

之前的研究表明，至少有一些导致病态行为的信号起源于脑干，但没有准确指出结构中的哪个位置。因此，Ilanges和他的同事决定进行调查。首先，他们将实验室小鼠暴露于脂多糖(LPS)，这是一种由死细菌碎片组成的毒素，已知会引发类似于活细菌引发的免疫反应。正如预期的那样，LPS导致这些动物表现出生病：它们变得昏昏欲睡，食欲不振，即使它们没有被病原体感染。研究合著者和洛克菲勒大学分子生物学家杰夫弗里德曼解释说，这种影响很强：暴露于LPS的小鼠在长时间禁食后甚至拒绝进食，而这通常会迫使它们进食。

然后，科学家们通过在LPS注射后安乐死的小鼠大脑中寻找一种叫做FOS的蛋白质来检查神经元活动。FOS参与大脑的长期变化，通常在神经元放电后表达，因此可以作为神经元活动的代表。较高浓度的FOS表明两个区域的活动爆发：孤束核(NTS)和极后区(AP)，它们并排位于脑干中。

但要确定这些区域的神经元是否真的对疾病行为负责，他们需要在不使用LPS的情况下激活它们，因为已知毒素会引起身体和大脑的其他变化。

为此，他们将一种病毒注射到特殊小鼠脑干的NTS-AP区域，该病毒可传递对抗精神病药物氯氮平敏感的分子开关。这些老鼠经过基因工程改造，当暴露于抗癌药物他莫昔芬时，主动放电的神经元——而且只有主动放电的神经元——会将这个开关整合到FOS编码基因中。这意味着，如果小鼠后来接触到氯氮平，当小鼠接受启动剂量的他莫昔芬时，恰好在注射病毒的NTS-AP区域中放电的神经元将再次变得活跃。从本质上讲，这为研究人员提供了一种拍摄神经活动快照的方法，以及一种稍后重新创建该快照的方法。

然后，研究人员向经过改造的小鼠注射LPS以及开关启动、快照拍摄他莫昔芬。恢复几周后，研究人员给小鼠注射氯氮平，NTS-AP神经元再次产生FOS，小鼠表现出病态行为，即使它们的系统中没有任何LPS。对团队来说，这证实了NTS-AP区域的神经元有助于感觉不适。使用单核RNA测序的进一步实验将LPS激活的神经元的特异性进一步缩小到那些也表达一种叫做ADCYAP1的蛋白质的区域。

就免疫系统与大脑的交流以及大脑在感染期间控制我们的生理机能而言，发生了很多事情。我认为这只是真正探索这条轴线的开始。

-AnojIlanges，JaneliaResearchCampus

Ilanges的团队还发现，抑制表达ADCYAP1的神经元会减少对LPS注射的反应，尽管它并没有完全消除它们。

凯利指出，他认为该团队开发的用于重新激活特定神经元群的小鼠模型“非常聪明”。他还表示，他有兴趣看到Ilanges工作中未包括的一些疾病行为的进一步研究，例如睡眠中断或统称为肌痛的各种全身疼痛。

加利福尼亚州查普曼大学的生物学家PatriciaC.Lopes研究疾病行为但并未参与该研究，他指出NTS-AP神经元可能不是大脑中唯一导致疾病行为的神经元。6月，另一组科学家也发表在《自然》杂志上，确定了位于下丘脑的神经元，作为一种控制中心来协调发烧、食欲不振和寻求温暖的行为。看到这两篇论文如此接近地发表在同一期刊上——“令人兴奋，但也令人惊讶，”洛佩斯说。她说，脑干和下丘脑之前都被认为对疾病行为很重要，但能够识别细胞群是非常了不起的。“他们获得的特异性是前所未有的。”

洛佩斯确实在两篇论文中都注意到了一个有趣的问题：所有使用的动物都是雄性。这在小鼠研究中并不少见，因为雌性小鼠在发情期表现出较大的体温波动(科学家可能希望避免的潜在混杂因素)，但这意味着由于性别引起的任何潜在差异都是未知的。

参见“不那么柔和的黄色：怀孕小鼠的尿液会给雄性造成压力”

Ilanges的团队也无法研究这些神经元对哪些特定的身体信号作出反应，尽管他们注意到NTS会中继来自迷走神经的信号——这是大脑和内脏器官之间的一条重要通讯线路——而AP已知可以感知体液信号，例如释放到血流中的蛋白质。他们也无法调查神经元在病毒或其他非细菌感染期间是否活跃。

尽管如此，他们希望其他人可以使用他们已经着手的数据和方法来继续探索大脑和免疫系统如何相互作用，而Ilanges计划在Janelia继续这一研究方向。

Ilanges说，弄清楚大脑如何控制疾病行为也可能为调整这些机制的潜在方法打开大门。例如，人们可以想象一种旨在帮助慢性病患者恢复食欲的药物。

弗里德曼说，更广泛地说，这项工作表明大脑起着关键作用，并且是对抗感染的积极参与者。Ilanges表达了类似的观点。“在免疫系统与大脑通信以及大脑在感染期间控制我们的生理机能方面，发生了很多事情。我认为这只是真正探索这条轴线的开始。”