特定肠道细菌如何导致1型糖尿病

丁糖尿病是一些阻止身体适当调节血糖水平的疾病的广义术语，最早在3500多年前在古埃及被记录下来——但专家们仍然不确定它是如何发展的，尽管科学家们几乎可以肯定没有单一的触发器。事实上，这种疾病的两种主要形式已经为人所知：1型和2型。1型糖尿病往往发病更突然，已被证明特别神秘，因为人们可以在不同年龄患上这种疾病，与2型不同，它似乎与遗传和其他倾向的联系比与饮食和生活方式的联系更为密切。

现在，7月25日发表在《美国国家科学院院刊》上的研究可能揭示了这个难题的关键部分。肠道微生物组中存在Parabacteroidesdistasonis细菌会导致小鼠模型出现1型糖尿病，并且似乎可以预测该病在人类中的发病。这可能是因为微生物产生的肽与胰岛素分子的一部分非常相似，可以导致产生胰岛素靶向抗体，从而引发免疫系统对胰岛素和产生胰岛素的细胞发起攻击。因此，研究人员已经确定了一种微生物的罪魁祸首，供医生在寻找新方法来筛查并可能最终预防这种疾病时进行检查。

研究肠道微生物组如何影响各种疾病的克利夫兰诊所研究员StanleyHazen称赞该研究的作者超越了仅仅确定肠道微生物与疾病之间的关联，并实际探索了潜在的机制——并补充说，这样做的常见失败使得许多类似的研究“垃圾”。

“大多数对微生物组的研究只是简单地观察肠道或粪便中的微生物类型，并表明该组成与疾病的流行有关，”Hazen说。“那只是联想，而且……..你不能从那种分析中分辨出什么是鸡，什么是蛋。”

波士顿学院生物学家EmrahAltindis和他的同事拼凑了P.distasonis的行为和功能作用一点点地。众所周知，1型糖尿病患者的免疫系统会攻击胰岛素和产生胰岛素的胰腺细胞。研究小组假设，这种自身免疫反应实际上可能是在试图攻击一个结构类似于胰岛素的外来实体，然后它出了问题。因此，他们在现有数据库中筛选了已知由肠道细菌产生的肽序列，并密切关注与胰岛素的结构相似性。Altindis解释说，在该筛选确定了50多个候选人之后，该团队根据肽与胰岛素的相似程度以及激活从糖尿病患者身上提取的攻击胰岛素的CD8+T细胞的能力逐渐缩小了名单。

该团队随后转向小鼠模型，通过向小鼠注射其中一种肽或胰岛素并测量其免疫细胞的反应来测试他们的候选名单。Altindis说，在所有可能的肽中，只有一种称为hprt4-18(已证明由P.distasonis产生)激活了小鼠CD8+T细胞的免疫反应。然后，该团队开始了另一项实验，他们将这种细菌喂给小鼠，接种它们的肠道微生物群，以了解它如何影响疾病进展。Hazen指出，所使用的特定小鼠模型注定最终会发展为1型糖尿病，但不会像他们在本实验中那样迅速发展。到它们12周大时，小鼠已被P.distasonis定殖显示出明显的1型糖尿病迹象，而其他方面相同的对照组则没有。“我们能够通过提供这种载体来加速疾病的发作，”Altindis说。

目标是帮助患者得到治疗，或希望预防新病例。

——EmrahAltindis，波士顿学院

进一步调查显示，新患糖尿病小鼠的CD8+T细胞和其他与1型糖尿病有关的免疫细胞(如树突细胞和巨噬细胞)数量增加。同时，他们体内减少炎症的CD4+T细胞较少。正如Altindis所说，“好细胞在减少，坏细胞在增加”，这表明P.distasonis及其产生的hprt4-18确实引发了最终导致1型糖尿病的自身免疫攻击。

“目前尚不清楚是什么触发了免疫系统采取最初的错误转向，”弗吉尼亚大学糖尿病学家希瑟费里斯(HeatherFerris)通过电子邮件告诉科学家，他和哈森一样没有参与这项研究。“这种源自微生物组的胰岛素样肽与自身很接近，但又不完全相同，可能是第一个触发因素，”她说。“一旦一种抗体开始对胰腺造成损害，免疫系统通常不应该看到的其他蛋白质就会从胰腺中释放出来，并引发更多抗体。因此，如果你能停止触发，那么你就有可能阻止整个级联的发生。”

然而，Hazen补充道：“这篇论文没有提到的是‘这种机制对人类1型糖尿病的总体贡献有多大?’”

在探索其发现与人类相关性的第一步中，研究人员在糖尿病患者中寻找相同的趋势。他们求助于DIABIMMUNE项目，该数据库包含爱沙尼亚、芬兰和俄罗斯婴儿的医疗记录以及人口统计信息和其他潜在的免疫疾病相关数据，包括来自不同年龄段的微生物组样本的测序结果。在所检查的222份记录中，三岁以下的婴儿在其肠道微生物群中有P.distasonis，在以后的生活中患1型糖尿病的风险更大(在俄罗斯和爱沙尼亚队列中，最终被诊断为100%的婴儿患有1型糖尿病的人有P.distasonis的迹象在他们的肠道中)，Altindis说这表明一个人的肠道微生物组成可以作为1型糖尿病风险的有力预测指标，尽管他强调该疾病的发展可能更为复杂，还有其他因素在其中发挥作用。他补充说，这项工作并没有在人类中建立因果关系，只是建立了一个人的可能性。

“我们永远不会故意用这种[细菌]感染某人，然后看看他们是否会患上1型糖尿病，因此我不确定是否需要进行明确的研究[以证明因果关系]，”Ferris说。“在这一点上，小鼠数据非常好，但我们已经治愈了1型糖尿病小鼠100多次，但从未转化为人类。”

不过，“这非常令人兴奋，”Ferris补充道。她指出的一个重要警告是，从基因组学的角度来看，DIABIMMUNE中的孩子特别同质。“有趣的是，看看这种关联是否适用于更多基因多样化的人群和老年患者，因为DIABIMMUNE队列的年龄为0至3岁，虽然这是许多人被诊断出的时间间隔，但大多数患者3岁后被确诊。”

Ferris说：“我认为，要使这些数据与人类的相关性更具说服力，最重要的是在其他患者群体中进行复制。”

为此，Altindis说他的团队正在分析其他数据集，以查看P.distasonis和1型糖尿病之间的关联是否成立。“然后我们会感到更有信心，”他说，不过他指出，可用于此类分析的大部分数据都来自美国和北欧。

Altindis、Hazen和Ferris都表示，现在谈论该研究的任何治疗或临床应用还为时过早，但该研究为最终可能达到这一点的未来工作奠定了重要基础，无论是以更好地筛查可能最终导致糖尿病的风险因素，发现新的治疗方法，甚至可能是一种针对P.distasonis的疫苗，可以给遗传上易患这种疾病的儿童。

“我们可以做任何事情来帮助人们摆脱这种艰难的生活。...目标是帮助患者得到治疗，或者希望预防新病例，”Altindis说。