爱上你的形状物理支架定义类器官模式

肠道类器官使研究人员能够研究器官发育和患者特异性疾病病理学;然而，在体外准确构建这种组织会带来一些挑战。MatthiasLütolf是洛桑联邦理工学院的首席研究员，他对工程生物组织感兴趣，以解决类器官系统中的异质性和再现性挑战。在最近发表的一篇科学论文中，1他的团队描述了他们如何开发出一种生物材料组织支架，使肠道干细胞能够自我组织成具有隐窝样结构的类器官。这些肠道类器官包含干细胞和绒毛隔室，它们在发育过程中并排出现，并在体内组织中完全重演。

这项工作背后的动机是什么?

通常在3-D矩阵中生长的肠类器官是囊性的，这意味着它们具有单层上皮细胞，内部有液体。细胞与基底侧的基质相互作用，营养物质和药物等物质与顶面内的组织相互作用。寄生细菌和病毒通过发生宿主与微生物相互作用的顶端表面进入肠道。如果你想研究这些相互作用或药物和营养物质的运输，你需要进入这个内顶面。用封闭的类器官结构很难做到这一点。你必须在组织上戳一个洞才能将东西注入顶端。人们已经成功地通过这种方式注射病毒来研究感染。然而，这是非常困难的，劳动密集型的，并且没有吞吐量。

类器官与体内组织有何不同?

体外系统通常缺乏组织形成过程中的关键指令，这使得体内组织的发育和成熟具有极高的可重复性和稳健性。体内有两个主要的控制系统。首先，称为形态发生素的信号分子梯度为组织中的细胞类型组成提供了精确的指示。细胞根据它们与源信号的距离做出不同的细胞命运决定。这些信息在体外类器官中缺失。第二个重要的控制机制本质上是物理的。一起发育的相邻组织形成物理边界。组织不能不受控制地继续生长;它们必须停止，因为邻近的器官也必须发育。这种环境影响在体外不存在，这意味着细胞在3-D空间中生长和构建组织，没有任何限制。

您创造的类器官与传统肠道类器官有何不同?

我们打开了它们。这些类器官不是封闭的囊肿结构，而是具有正确方向的表面和类似于区域肠道地形的特定细胞类型。此外，它们具有可触及的基底面和顶端面，因此很容易添加寄生虫和化学物质。

你是如何创造它们的?

我们使用了两种主要方法。在第一个中，我们依赖于材料的化学性质。我们在合成基质中培养细胞，该基质由具有光敏键的聚合物网络组成，可以用激光切割。我们可以改变精确位置的材料刚度，使基体更柔软，或者在指定区域完全烧蚀材料。首先，我们使用这种材料将肠上皮组织生长为圆形囊肿。然后，我们通过激光光消融使靠近组织的定义区域变软，并且组织适应了局部力学的这些变化。较软基质区域的组织开始凸出并改变形状。在这个变形的基质中，有内陷，这种形状变化形成了肠隐窝样的类器官。

在另一种方法中，我们使用水凝胶表面来制作明确的隐窝形空腔。一旦我们有了这一系列的小槽，我们就添加了干细胞悬浮液，它被困在内陷中。然后我们在上面添加了另一层凝胶来封闭它们，从而形成3-D微腔来限制细胞并塑造它们的生长方式。这使我们能够生成具有定义形状的高度定型图案，这些图案具有小肠中真实隐窝的精确表面几何形状。

我们无法预测经典培养物中隐窝的形成位置，但在我们生成的类器官中，几何形状决定了特定区域特定细胞类型的外观。该形状会产生自发的形态梯度，我们将使用该系统来了解组织形成过程中内在的自组织过程是如何发生的。