对DNA修复酶的新研究有助于促进抗癌药物的开发

来自莱斯大学和田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院的研究人员仔细研究了细胞修复断裂DNA链的一种方式，并发现了有助于使特定酶成为精准癌症治疗有希望的靶点的细节。

与修补轮胎不同，DNA聚合酶theta(又名Poltheta)的工作是修复DNA中的双链断裂，桥接悬挂的单链末端并催化断裂处的DNA合成，这一过程称为微同源介导的末端加入(MMEJ)。

MMEJ是对其他两个过程的补充-;同源重组和非同源末端连接-;修复DNA双链断裂，但保真度较低，因为Poltheta容易发生突变、插入和删除错误。

但其中存在优势：MMEJ需要Poltheta来修复双链。

Rice和St.Jude的研究人员在《核酸研究》杂志上进行的一项新研究首次揭示了Poltheta介导的MMEJ的结构基础，展示了其独特的插入环如何在为MMEJ修复准备位点时帮助稳定短DNA结合.

莱斯大学生物科学助理教授高洋、圣裘德大学结构生物学系助理教授孙继以及博士后研究员李楚轩和圣裘德大学的朱汉文领导了这项研究。

“当DNA断裂时，对细胞来说是非常危险的，细胞必须立即修复它，”德克萨斯州癌症预防与研究所(CPRIT)研究DNA复制机制的癌症研究学者高说。“一次休息就可以杀死细胞，细胞不想死，尤其是癌细胞。

“最常见的情况之一是患者有BRCA1或BRCA2突变，”他说。当健康时，这些基因会表达DNA修复蛋白，但突变会引发乳腺癌。“当患者的这些基因出现问题时，他们无法通过同源重组途径进行修复。他们必须走其他途径。

八年前人们就发现，敲除正常细胞中的Poltheta，就没有问题了。但如果这种蛋白质的敲除发生在具有突变体BRCA1或BRCA2的细胞中，这些缺陷可能是致命的。这就是使它成为一个非常有前途的药物靶点的原因。Poltheta抑制剂不会伤害正常细胞，只会伤害癌细胞。”

他说，基于其他实验室的研究，此类治疗的临床试验正在进行中，但赖斯实验室的研究增加了有关该机制的细节。

李指出，虽然新论文中的实验是针对从亚洲海鲈鱼中提取的蛋白质，但她的工作仍在人类版本上继续进行。

“我喜欢这个项目，”她说。“我认为可以专门针对这种酶做很多事情，因为它是如此独特。我相信会有更多人有动力研究这种特殊的蛋白质。”

该论文的共同作者是莱斯大学的研究生ShikaiJin和本科生LeoraMaksoud，以及圣裘德大学的资深科学家NikhilJain。

该研究得到了CPRIT(RR190046)、美国癌症协会(RSG-22-082-01-DMC)、美国国立卫生研究院(HL143037)、美国黎巴嫩叙利亚联合慈善机构、韦尔奇基金会(C-0016)的支持和国家科学基金会通过拨款(2019745)给莱斯理论生物物理中心。