研究得出结论独特的人类DNA的进化是一种平衡行为

人类和黑猩猩的DNA 仅百分之一不同。人类加速区域 (HAR) 是基因组的一部分，具有意想不到的这些差异。HARs 在哺乳动物体内稳定了数千年，但在早期人类中迅速发生了变化。长期以来，科学家们一直想知道为什么这些 DNA 片段会发生如此大的变化，以及这些变异如何将人类与其他灵长类动物区分开来。

现在，格拉德斯通研究所的研究人员分析了数以千计的人类和黑猩猩 HAR，发现人类进化过程中积累的许多变化具有相互相反的影响。

“这有助于回答一个长期存在的问题，即为什么 HAR 在被冷冻数百万年后进化得如此之快，”格拉德斯通数据科学与生物技术研究所所长、今天发表在《神经元》上的新研究的主要作者Katie Pollard 博士说。“HAR 的初始变化可能会过度提高其活性，然后需要将其调低。”

她说，这些发现对理解人类进化具有重要意义。此外——因为她和她的团队发现许多 HARs 在大脑发育中发挥作用——该研究表明人类 HARs 的变异可能使人们易患精神疾病。

“这些结果需要尖端的机器学习工具来整合我们团队生成的数十个新数据集，从而提供一个新的视角来检查 HAR 变体的演变，”该研究的第一作者和高级研究员 Sean Whalen 博士说在波拉德的实验室。

由机器学习启用

Pollard 于 2006 年在比较人类和黑猩猩基因组时发现了 HAR。虽然这些 DNA 片段在所有人类中几乎相同，但在人类和其他哺乳动物中却有所不同。Pollard 的实验室继续证明绝大多数 HAR 不是基因，而是增强子——控制基因活性的基因组调控区域。

最近，Pollard 的小组想要研究人类 HAR 与黑猩猩 HAR 在增强子功能方面的区别。在过去，这需要在小鼠中一次测试一个 HAR，使用一种在 HAR 处于活动状态时对组织进行染色的系统。

相反，Whalen 将数百个已知的人类大脑增强子和数百个其他非增强子序列输入计算机程序，以便它可以识别预测任何给定 DNA 片段是否为增强子的模式。然后他使用该模型预测三分之一的 HAR 控制大脑发育。

“基本上，计算机能够学习大脑增强剂的特征，”Whalen 说。

Pollard 和她的团队知道每个 HAR 在人类和黑猩猩之间都有多重差异，因此质疑 HAR 中的个体变异如何影响其增强子强度。例如，如果黑猩猩和人类 HAR 之间有 8 个 DNA 核苷酸不同，那么这 8 个是否都具有相同的效果，使增强子更强或更弱?

“很长一段时间以来，我们一直在想，是否 HAR 中的所有变体都需要它才能在人类中发挥不同的作用，或者一些变化是否只是搭便车与更重要的变化搭便车，”波拉德说，他也是该组织的负责人加州大学旧金山分校 (UCSF) 流行病学和生物统计学系的生物信息学部门，以及 Chan Zuckerberg Biohub 调查员。

为了测试这一点，Whalen 应用了第二种机器学习模型，该模型最初旨在确定人与人之间的 DNA 差异是否会影响增强子活动。计算机预测 43% 的 HAR 包含两个或更多具有较大相反效果的变体：给定 HAR 中的某些变体使其成为更强的增强子，而其他变化使 HAR 成为更弱的增强子。

这个结果让团队感到意外，他们原本预计所有的变化都会将增强子推向同一个方向，或者一些“搭便车”的变化对增强子根本没有影响。

测量 HAR 强度

为了验证这一令人信服的预测，Pollard 与加州大学旧金山分校的Nadav Ahituv 博士和Alex Pollen 博士实验室合作。研究人员将每个 HAR 融合到一个小的 DNA 条形码上。每次 HAR 激活，增强基因表达时，条形码就会转录成一段 RNA。然后，研究人员使用 RNA 测序技术分析了任何细胞中存在多少条形码——表明 HAR 在该细胞中的活跃程度。

“这种方法更加定量，因为我们有精确的条形码计数而不是显微镜图像，”Ahituv 说。“它的吞吐量也高得多;我们可以在一次实验中查看数百个 HAR。”

当该小组对人类和黑猩猩脑细胞前体中的 700 多个 HAR 进行实验室实验时，数据模仿了机器学习算法的预测。

“如果机器学习模型没有产生这些惊人的预测，我们可能根本不会发现具有相反效果的人类 HAR 变体，”Pollard 说。

对理解精神疾病的启示

HAR 变体在增强子水平上进行拉锯战的想法与已经提出的关于人类进化的理论非常吻合：我们物种的高级认知也是导致我们患上精神疾病的原因。

“这种模式表明的是一种叫做补偿性进化的东西，”波拉德说。“增强剂发生了很大的变化，但也许变化太大并导致了有害的副作用，所以随着时间的推移这种变化被调低了——这就是我们看到相反效果的原因。”

Pollard 推测，如果 HAR 的初始改变导致认知能力增加，那么随后的补偿性改变可能有助于降低患精神疾病的风险。她补充说，她的数据无法直接证明或反驳这个想法。但在未来，更好地了解 HARs 如何导致精神疾病，不仅可以阐明进化，还可以揭示这些疾病的新疗法。

“我们永远无法让时光倒流，也无法确切知道进化过程中发生了什么，”波拉德说。“但我们可以使用所有这些科学技术来模拟可能发生的事情，并确定哪些 DNA 变化最有可能解释人类大脑的独特方面，包括其患精神疾病的倾向。”