质粒和抗生素抗性基因的传播

尽管抗生素的使用是人类最重要的创新之一，但它们的功效不断被其微生物靶标的狡猾所削弱。一旦单个细菌发生突变，对抗生素产生耐药性，它就可以通过称为水平基因转移的过程将这种耐药性转移到周围的其他细菌。

细菌间基因转移的主要载体之一是小的圆形DNA片段或质粒。质粒可以通过细菌之间的直接物理接触在称为结合的过程中转移，这有助于细菌与邻居分享它们的抗生素抗性基因。

虽然结合在分子水平上得到了很好的理解，但它如何在细菌真正栖息的环境中发挥作用，而不是在实验室中，却不太清楚。一种特别多才多艺的胃肠道病原体，鼠伤寒沙门氏菌，对于抗性基因共享的研究特别有趣，因为它在宿主中形成所谓的持久性储库。在这些情况下，抗生素抗性细胞在感染后潜伏在肠道组织或其他器官中，并在抗生素压力消失后迁移回肠腔导致再次感染。

辅助质粒促进结合

由于鼠伤寒沙门氏菌经常遇到肠道细菌，质粒共享和耐药基因的传播是一个真正令人担忧的问题。最近发表在《细菌学杂志》上的一项研究发现，鼠伤寒沙门氏菌的一种特殊菌株，称为SL1344，在另一种质粒的帮助下与其他细菌共享其质粒。

该研究由瑞士苏黎世联邦理工学院的研究人员领导，重点关注一种编码链霉素和磺胺类药物耐药基因的质粒，简称P3。然而，P3本身缺乏接合机制的基因，这意味着它需要一个“辅助”质粒才能在细胞之间移动;在鼠伤寒沙门氏菌中，这种辅助质粒称为P2。

在序列水平上，P3与另一种称为pRSF1010的质粒非常相似，后者具有广泛的宿主范围，这意味着它可以在多种细菌物种中复制。因此，研究人员假设P3可能从鼠伤寒沙门氏菌转移到哺乳动物肠道环境中的不同细菌物种，从而可能传播抗生素抗性基因。使用小鼠测试了该假设。

这些小鼠首先感染了一种受体细菌，包括人类肠道菌群的代表，然后在24小时后感染了鼠伤寒沙门氏菌。然后，研究人员通过在三天内分析小鼠的粪便，监测受体和鼠伤寒沙门氏菌的生长情况，以及P3转移的频率。他们确定了由P2介导的P3转移发生在鼠伤寒沙门氏菌和属于Gammaproteobacteria类的四个受体之间，代表肠道共生菌和植物相关细菌。

总而言之，P3似乎在哺乳动物肠道内外的不同细菌之间非常“可共享”。然而，如果没有抗生素压力，研究人员并不认为质粒会被转移，因为它不会直接有益于细菌携带抗性基因。他们对自己的发现感到惊讶。“对我来说，最引人注目的是......即使没有[抗生素]的选择压力，质粒也会被其他细菌吸收，”该研究的第一作者、现为德国慕尼黑大学的博士生MarlaGaissmaier解释道。“我什至没有用链霉素挑战细菌，所以摄取质粒没有直接可见的适应性优势。”

质粒悖论

然而，目前尚不清楚P3是否长期存在于其接受者体内，以及为什么它首先被转移，即使它没有直接使细菌受益。这被称为“质粒悖论”，已经提出了几种解决方案。例如，除了抗生素抗性外，质粒可能还具有未知的健康益处。

事实上，最近一项使用另一种广泛宿主范围抗性质粒的研究表明，它可以对不同的受体菌株产生广泛的影响，其中一些通过维持质粒获得健康益处。或者，质粒也可能充当纯粹的“自私DNA”，只关心它们自己的持久性和复制。

还发现非抗生素药物(例如某些止痛药和β受体阻滞剂)会延续接合质粒转移。在2022年发表于Microbiome的一项研究中，研究人员发现布洛芬和普萘洛尔等常见药物可以促进广谱多抗性质粒RP4从恶臭假单胞菌向活性污泥中系统发育多样的细菌的转移。研究人员还表明，在药物存在的情况下，细菌过度产生活性氧(ROS)可能有助于增强结合活性。

管理AMR危机

最佳实践指南敦促在临床和农业环境中减少抗生素的使用和滥用，以减少抗性基因转移的选择压力。因此，在没有这种压力的情况下，P3和RP4等质粒的传播令人担忧，因为这表明减少抗生素的使用和污染可能不足以遏制耐药性的上升。“这意味着即使不涉及抗生素，抗生素耐药性也会传播，”Gaissmaier解释说，这是一个“可怕的想法”。

总而言之，探索质粒在细菌间转移的机制和动力学的研究至关重要。通过了解共享质粒的位置、方式和频率，我们可以继续为新出现的多重耐药病原体寻找和开发解决方案，以及量化风险和管理世界上不断增长的抗生素耐药病原体。更重要的是，我们还可以了解是什么使质粒“可共享”，甚至可以了解如何阻止结合发生以遏制抗生素耐药性的传播。面对抗菌素耐药性危机，孙子的名言“知己知彼”有了新的含义。