新的人工智能工具使快速基因编辑成为可能

人工智能程序可能会首次简单地生产可定制的蛋白质，称为锌指，通过打开和关闭基因来治疗疾病。设计该工具的纽约大学格罗斯曼医学院和多伦多大学的研究人员表示，它有望加速大规模基因疗法的发展。

包括囊性纤维化、泰-萨克斯病和镰状细胞性贫血在内的疾病都是由编码每个人类细胞操作指令的DNA字母顺序错误引起的。在某些情况下，科学家可以通过重新排列这些字母的基因编辑方法来纠正这些错误。

其他情况不是由代码本身的错误引起的，而是由细胞机器如何读取DNA(表观遗传学)的问题引起的。为特定蛋白质提供配方的基因通常与称为转录因子的分子合作，这些分子告诉细胞要制造多少蛋白质。当这个过程出错时，过度活跃或不活跃的基因会导致糖尿病、癌症和神经系统疾病。因此，研究人员一直在探索恢复正常表观遗传活动的方法。

其中一项技术是锌指编辑，它既可以改变也可以控制基因。在人体中最丰富的蛋白质结构中，锌指可以通过抓住类似剪刀的酶并引导它们从代码中剪下错误片段来引导DNA修复。

同样，锌指也可以钩住转录因子并将它们拉向需要调节的基因片段。通过定制这些指令，基因工程师可以定制任何基因的活动。然而，缺点是人造锌指很难针对特定任务进行设计。由于这些蛋白质以复杂的组别附着在DNA上，研究人员需要能够从无数可能的组合中分辨出每个锌指如何与其相邻的锌指相互作用以实现每个所需的遗传变化。

研究作者的新技术，称为ZFDesign，通过使用人工智能(AI)来建模和设计这些交互来克服这一障碍。该模型基于研究人员实验室中近500亿可能的锌指-DNA相互作用筛选生成的数据。关于该工具的报告将于1月26日在线发表在《自然生物技术》杂志上。

“我们的程序可以为任何修饰识别正确的锌指分组，使这种类型的基因编辑比以往任何时候都更快，”研究的主要作者、纽约大学朗格健康中心前研究生大卫·伊奇卡瓦博士说。

Ichikawa指出，锌指编辑为CRISPR提供了一种可能更安全的替代方案，CRISPR是一种关键的基因编辑技术，其应用范围从寻找杀死癌细胞的新方法到设计更有营养的作物。与完全源自人类的锌指不同，CRISPR代表成簇的规则间隔短回文重复序列，它依赖于细菌蛋白与遗传密码相互作用。这些“外来”蛋白质可能会触发患者的免疫防御系统，这可能会像任何其他感染一样攻击他们并导致危险的炎症。

研究作者补充说，除了带来较低的免疫风险外，与CRISPR相比，小尺寸的锌指工具还可以提供更灵活的基因治疗技术，因为它可以通过更多方式将工具输送到患者体内的正确细胞。

“通过加快锌指设计及其更小的尺寸，我们的系统为使用这些蛋白质同时控制多个基因铺平了道路，”研究资深作者MarcusNoyes博士说。“在未来，这种方法可能有助于纠正具有多种遗传原因的疾病，例如心脏病、肥胖症和许多自闭症病例。”

为了测试计算机的人工智能设计代码，诺伊斯和他的团队使用定制的锌指来破坏人类细胞中基因的编码序列。此外，他们构建了几个锌指，成功地重新编程转录因子以结合目标基因序列附近并提高或降低其表达，证明他们的技术可用于表观遗传变化。

纽约大学朗格尼分校生物化学与分子药理学系助理教授诺伊斯警告说，虽然很有前途，但锌指可能难以控制。由于它们并不总是特定于单个基因，因此某些组合会影响特定目标以外的DNA序列，从而导致遗传密码发生意外变化。

因此，Noyes表示，该团队下一步计划改进他们的AI程序，以便它可以构建更精确的锌指分组，仅提示所需的编辑。诺伊斯还是纽约大学朗格尼系统遗传学研究所的成员。