关于mRNA的长期谜团解开了

根据WeillCornellMedicine研究人员的一项新研究，信使RNA(mRNA)含有对细胞抗病毒防御至关重要的化学标记。这一发现解开了关于这些化学修饰目的的50年之谜，并表明错误的mRNA修饰可能是某些自身免疫性疾病和炎症性疾病的基础。

研究结果于2月1日发表在《自然》杂志上，研究人员发现，在mRNA分子的特定位置存在一种称为甲基化的常见修饰，可为mRNA提供额外保护，使其免受抗病毒免疫机制的影响，否则可能会破坏它。

“自1970年代以来，我们就知道甲基修饰在某种程度上是mRNA正常工作的基础，”该研究的资深作者、威尔康奈尔医学院药理学系Greenberg-Starr教授SamieJaffrey博士说。“因此，最终能够深入了解它的确切作用是非常令人欣慰的。”

信使RNA从活性基因复制而来，之所以被称为信使，是因为它们将蛋白质制造指令从细胞核中的DNA向外传递到细胞的主要隔室——胞质溶胶——在那里它们被翻译成蛋白质。

Jaffrey实验室研究细胞用来调节信使RNA的机制——例如，促进或抑制它们向蛋白质的翻译。一种类型的调节涉及在mRNA中加入化学修饰。这些化学修饰通常涉及甲基修饰。

在之前的工作中，Jaffrey的小组开发了检测这些甲基修饰之一的方法，称为甲基腺苷或m6A，它控制细胞中mRNA的稳定性。m6A的改变可导致不同类型的癌症。

然而，mRNA通常包含另一种称为Cap2的化学修饰。在他们的新研究中，Jaffrey和第一作者、实验室的博士后研究员VladimirDespic研究了这种修饰，其功能一直是个谜。

mRNA与从中复制它的DNA一样，是由称为核苷酸的小分子构建块组成的链。当生成mRNA时，它的第一个核苷酸被一个有机小分子“加帽”。第一个核苷酸也被称为甲基的小原子簇的附着所修饰。

当这种类型的甲基化出现在第一个核苷酸上时，据说mRNA具有标准的“Cap1”帽，已知它有助于保护mRNA免受免疫机制的影响，免疫机制会监管胞质溶胶以防任何类似病毒RNA的物质。

有趣的是，一些mRNA在其第二个核苷酸处获得了额外的甲基化。为什么会出现这种额外的“Cap2”甲基化，以及为什么它出现在某些mRNA而不是其他mRNA上，这些问题实际上是不可能回答的——主要是因为生物学家还没有一种好的方法来检测哪些mRNA具有Cap2，哪些具有Cap1。

Jaffrey和Despic通过开发这样一种方法开始了他们的研究，他们称之为CLAM-Cap-seq。有了它，他们发现Cap2甲基化可以发生在任何mRNA上，但发生得相对较慢，因此它往往只出现在已经在胞质溶胶中时间较长的mRNA上。

最终，他们发现证据表明，虽然Cap1大大降低了mRNA触发细胞抗病毒机制的能力，但Cap2提供了至关重要的额外保护。研究人员观察到，当细胞的mRNA仅为Cap1类型时，这些细胞mRNA会激活细胞的炎症抗病毒机制，即使在没有病毒的情况下也是如此。

但研究人员发现，过多的Cap2也不好。当他们设计细胞以快速将Cap2整合到mRNA中时，他们发现入侵病毒的RNA开始获得它，保护它们免受免疫攻击并使病毒失去控制。

“我们认为Cap2甲基化发生缓慢，而不是快速，以减少它最终隐藏快速复制病毒RNA的机会，”Jaffrey说。

这些发现除了解决长期存在的Cap2之谜外，还为转化研究开辟了新方向。Jaffrey博士现在正在研究的一种可能性是，Cap1/Cap2过程的功能障碍是一些常见的炎症和自身免疫性疾病的基础，例如狼疮和类风湿性关节炎，而纠正这种功能障碍可能是治疗这些疾病的新方法障碍。

他说，另一种可能性是在病毒感染情况下通过抑制Cap2来增强抗病毒免疫力，否则病毒感染没有很好的治疗方法。

“我们还在研究使用Cap2修饰的可能性，”Jaffrey说，“通过减少它们在细胞中的炎症作用来改进基于mRNA的疗法，包括疫苗。”