劫持我们细胞的酶以消除致病蛋白质

通过研究酶如何在细胞内从一个膜室移动到另一个膜室，伊利诺伊大学芝加哥分校的科学家们找到了一种更好地靶向细胞蛋白质的方法，这些蛋白质在许多疾病中发挥作用。

他们的发现发表在一篇题为“棕榈酰化和PDE6δ调节膜室特异性底物泛素化和降解”的CellReports论文中，对开发新疗法具有重要意义。

主要作者、医学院生物化学和分子遗传学助理教授、UIC伊利诺伊大学癌症中心成员ShafiKuchay说，最常见的药物通过靶向位于细胞膜上的蛋白质起作用。这些蛋白质中有许多会因过度活跃而导致疾病。不幸的是，大多数目前可用的药物只能阻断有害蛋白质的活性，虽然它们在短期内有帮助，但随着时间的推移会产生耐药性。

“我们有兴趣了解可以自然降解蛋白质的泛素连接酶如何以及为什么在细胞区室中移动并能够找到非常特定的蛋白质进行降解，”Kuchay说。“我们想利用这个自然过程，这样我们就可以重新利用泛素连接酶来完全去除导致疾病的有问题的蛋白质，而不是仅仅阻止它们的活动。”

研究人员研究了一种名为FBXL2的泛素连接酶，已知它可以降解各种细胞膜隔室中的蛋白质。他们发现，通过将脂肪分子或脂质附着或分离到FBXL2(称为棕榈酰化和去棕榈酰化的过程)，他们可以指导FBXL2的去向。

他们使用动物细胞发现，如果附着脂质，FBXL2会移动以降解特定细胞膜隔室中的蛋白质。在分离状态下，FBXL2会移动到其他隔间。他们还发现，为了在水性细胞环境中移动以将脂质修饰的FBXL2递送至膜室，它使用了一种名为PDE6D的运输蛋白，该蛋白已知可以屏蔽脂质修饰。

“我们可以设计这种脂质修饰信号来指导泛素连接酶在细胞的特定区室中诱导蛋白质降解，我们预测这有可能使药物更安全、更有效，”Kuchay说。

总之，这些发现意味着药物作用可以限制在细胞的特定区域，泛素连接酶可以更好地指向有问题的蛋白质以破坏它们以提高药物疗效。研究人员认为，劫持这些连接酶与设计某些类型的癌症或神经退行性疾病的治疗方法特别相关。

UIC学生、文理学院本科生DavidLiang为该论文的第一作者。其他合著者包括蒋丽萍、SameerAhmedBhat、SoniaMissiroli、MariasolePerrone、AngelaLauriola、RitikaAdhikari、AnishGudur、ZahraVasi、IanAhearn、DanieleGuardavaccaro、CarlottaGiorgi和MarkPhilips。