研究详细说明了昼夜节律和昼夜周期如何在分子水平上影响人类

地球的每日自转和每年绕太阳的航行标志着地球上生命的自然节奏。人体健康指标，如体温、血压和睡眠，以及动物行为，包括觅食、蜕皮、交配或冬眠，受先天生物钟的影响，这些生物钟在昼夜节律(白天和二十四小时)和/或一年一度(季节和十二个月)的周期。

由巴塞罗那基因组调控中心(CRG)的ManuelIrimia博士和RodericGuigó博士领导的研究小组在PLOSBiology上发表了一项研究，该研究详细介绍了昼夜节律和昼夜节律周期如何通过测量生物多样性的变化在分子水平上影响人类跨不同类型组织的细胞内基因的活动。

研究人员研究了基因表达，这是一个重要的过程，通过该过程，基因中编码的信息被用来创造有用的产品，如蛋白质，细胞、组织和器官需要这些产品才能保持活力和正常运作。基因表达的改变可能有益于人类健康，也可能对人类健康产生不利影响，这就是为什么研究人员研究哪些因素调节过程以开发有效的诊断和治疗策略。

该研究分析了932名捐助者为基因型组织表达(GTEx)项目提供的46种不同人体组织的基因表达数据，该项目是科学界用来探索基因表达和变异对人类健康和疾病影响的数据库和组织库.

GTEx项目的测量是在捐赠者死亡时进行的，该研究的作者使用项目元数据中的死亡时间和季节来评估昼夜节律和昼夜变化对人体基因表达的影响。与其他只能推断死亡时间的研究不同，GTEx数据提供了准确的时间——这一测量对于研究结果的有效性很重要。

分析显示，胸腔组织的昼夜基因数量最多，包括肺(组织中表达的所有基因的17.2%)和心脏的左心室(19.2%)，这可以解释为昼夜心率和呼吸模式的差异。相比之下，唾液腺中只有85个基因显示出昼夜节律变化(0.63%)，其次是横结肠中的92个(0.67%)和睾丸中的105个(0.66%)。

研究人员接下来检查了每个组织内白天与夜晚基因的比率。这表明胃对基因表达有强烈的昼夜偏好，而未暴露在阳光下的皮肤表现出最强的夜间偏好。正如预期的那样，暴露在阳光下的皮肤表现出相反的效果并且具有昼夜偏好，这可能是因为紫外线改变了细胞内的基因表达。

该研究的作者还创建了一个包含445个基因的列表，这些基因在多个组织中具有一致的昼夜模式。该列表包括已知在昼夜节律中发挥重要作用并控制人类清醒和活动时间的“时钟基因”。作者发现，时钟基因的表达变异在狒狒和小鼠中也是保守的，尽管在小鼠的情况下，时钟是倒置的，正如夜行动物所预期的那样。

该列表还揭示了许多以前不知道在昼夜循环中会发生变化的基因。一个例子是THRA，这是一种甲状腺激素受体，被发现在夜间在15种不同类型的人体组织中达到峰值。另一个例子是TRIM22，它在白天达到峰值，并且已知会在对病毒感染的反应中表达，从而限制它们的复制能力，例如通过抑制HIV-1的转录。

季节性对基因表达的影响表明，12个月的变化与24小时的变化具有相似的影响大小。季节性基因比例最高的是睾丸(25.6%)——昼夜基因比例最低的组织之一——其次是大脑的多个子区域。相比之下，心脏的左心室表现出最低水平的季节性(2.8%)。

我们发现昼夜和季节变化在很大程度上是不相关的。脑和性腺组织表现出最高的季节性，而胸腔中的组织表现出更强的昼夜调节。这表明不仅基因，组织也受到昼夜和季节变化的不同影响。”

除了睾丸，大多数组织在基因表达的季节特异性变化方面没有表现出任何偏差，睾丸在秋季显示基因表达大量增加，在春季减少。这一发现可能反映了性腺功能的季节性变化。

作者创建了一个包含1,748个独特基因的列表，这些基因在多个组织中具有一致的季节性模式——春季308个，夏季361个，秋季1,072个，冬季322个。其中许多基因与免疫功能有关，它们的表达在秋季和冬季得到增强，这与病毒感染的季节性一致。一些基因还与下丘脑和垂体中激素的活性有关。例如，垂体激素基因在夏季达到顶峰。

该列表揭示了先前与各种疾病相关的基因的季节性波动。例如，胶质瘤肿瘤抑制候选区域基因1(GLTSCR1)的表达在秋季在16种不同类型的组织中增加，包括大脑半球。GLTSCR1以前与智力障碍有关。

研究人员还发现，角蛋白1(KRT1)的表达在冬季会在24种不同类型的组织中减少。小鼠中的KRT1突变以前与调节免疫系统的异常水平的蛋白质的产生以及皮肤中的异常色素沉着有关。

先前的研究表明，季节性变化可以改变中枢神经系统内神经元和其他细胞类型的结构排列。研究人员利用这项研究在基因表达水平上对此进行了探索，并发现了一些模式，这些模式表明包括神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞在内的脑细胞的体积和相对排列在大脑的特定子区域发生了变化。

例如，支持神经元的星形胶质细胞的表达在秋季和冬季增加，而在夏季普遍下降。进一步的研究可以评估这一发现的功能影响，以及它是否与精神疾病和脑部疾病的季节性模式有关。

最后，研究人员将他们的445个昼夜基因列表和1,748个季节性基因列表与一个数据库进行了比较，该数据库包含治疗各种疾病的药物的已知基因靶标。他们发现91个昼夜基因(20%)目前正被1,071种不同的药物靶向，每种药物都可以从在一天中的正确时间给药中获益。

他们还发现307个季节性基因(18%)是2,632种不同药物的靶标，每种药物都可以从正确的季节(夏季、秋季、冬季或春季)给药中获益。这包括11种抗癌药物，包括靶向16个基因的硼替佐米和靶向15个基因的顺铂。它还包括一种仍在临床试验阶段的抗癌药物。

“这些发现对针对特定身体部位的特定基因给药具有重要意义。例如，一天中特定时间基因的表达越高，阻断其作用所需的剂量就越大。给药可以定时以最好地匹配基因表达的昼夜节律模式。我们的发现也可能对临床试验产生影响，因为相同药物剂量的效果可能会根据一年中的季节而变化，”RodericGuigó博士说，他是基因组调控中心的研究和研究员。