人和小鼠肺肿瘤细胞之间的差异解释了抗癌药物结果的差异

WeillCornellMedicine的研究人员发现了人类和小鼠肺肿瘤细胞之间微小但显着的代谢差异，解释了先前研究结果的差异，并指出了开发癌症治疗的新策略。

这项工作于1月30日发表在《癌症发现》杂志上，重点关注肺腺癌，这是一种常见但通常难以治疗的癌症，研究人员长期以来一直在小鼠模型中进行研究。然而，在某些情况下，这些模型与人类临床观察并不完全一致。新论文说明了原因;特定基因突变对小鼠和人类的肿瘤生长具有相反的影响。

该项目的灵感可以追溯到十多年前，当时合著者本杰明·斯坦博士(现任威尔康奈尔医学院癌症生物学讲师)作为一名研究生正在研究肿瘤抑制因子LKB1在新陈代谢中的作用.在小鼠中，包含两个关键基因KRAS和TP53突变的肿瘤可以通过获得第三个基因LKB1的突变变得更具侵袭性。“但临床数据表明，这三种突变并没有真正在人类中以高频率同时发生，”Stein博士说。在威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华迈耶癌症中心前任主任刘易斯坎特利博士的实验室开始他的博士后任命后，斯坦博士决定专注于解码这种差异。

当时，共同主要作者JohnFerrarone博士正在思考隔壁人类临床数据中的相同观察结果，作为医学肿瘤学研究员在共同资深作者HaroldVarmus博士的实验室工作，他是刘易斯托马斯大学教授医学和迈耶癌症中心的成员。“我对这个项目的主要兴趣更多是从临床角度出发，所以我有兴趣了解是否有一种方法可以潜在地利用具有这些常见突变的肿瘤，”费拉隆博士说，他现在是威尔康奈尔大学的医学讲师.

通过与Varmus博士、Cantley博士(现供职于DanaFarber癌症中心)以及威尔康奈尔大学和其他机构的其他合作者合作，研究人员开始深入研究这三种基因产物在癌症中的行为方式小鼠模型和培养的人体细胞。该小组采用的技术范围从基因工程、蛋白质组学、代谢组学和小鼠模型的前沿到经典的生化和细胞生物学实验。

“在遗传、蛋白质和代谢物水平上使用多种方法使我们能够更全面地了解每个物种内部正在发生的事情，然后尝试交叉关联和剖析两者之间的差异，”博士说。斯坦因。

由于这两个物种对代谢酶磷酸丙糖异构酶(TPI1)的调节存在细微差异，因此多学科方法确定了LKB1驱动的小鼠和人类之间葡萄糖代谢调节的关键差异。因此，携带KRAS和TP53突变的小鼠肿瘤也通过突变LKB1获得显着的代谢优势。但是，在人类中，在相同情况下突变LKB1似乎会伤害肿瘤细胞，因为它们无法再调节TPI1和葡萄糖代谢。这就解释了为什么这三种突变很少在人类癌症中同时发生。

这些结果表明了一种治疗肺腺癌的新策略：靶向LKB1控制的代谢途径。“去除主调节酶可能会产生非常不利的影响，因此现在的讨论更多是关于下游和靶向其他分子，”Stein博士说。

尽管如此，他和Ferrarone博士对指导未来药物发现工作的工作持乐观态度。对于严重依赖小鼠模型来筛选候选药物的研究人员来说，新发现也听起来是一个警示，因为在当前的小鼠肿瘤模型中实际上可能会遗漏可能对人类癌症有效的化合物。