开发了两种用于研究Leigh综合征最常见病因的新斑马鱼模型

费城儿童医院(CHOP)的研究人员开发了两种新的斑马鱼模型，用于研究代表Leigh综合征最常见原因的线粒体疾病的特定遗传形式。使用这些模型，该团队确定了两种已获得美国食品和药物管理局(FDA)批准用于其他病症的药物，这些药物可以重新用于治疗Leigh综合征的这一特定病因。该研究结果最近发表在《人类分子遗传学》杂志上。

SURF1缺陷是Leigh综合征最常见的核遗传原因。SURF1基因对于将营养物质转化为可供我们的细胞使用的能量至关重要。SURF1基因中的致病突变破坏了线粒体呼吸链复合物IV的活性，阻止了能量的产生，并经常导致复杂的医疗问题。受影响患者中最常见的特定疾病模式是Leigh综合征，它经常涉及代谢性中风和癫痫发作、发育迟缓、周围神经病变，在某些情况下，还包括儿童早期死亡。目前不存在FDA批准的治疗Leigh综合征或由SURF1相关问题引起的任何疾病的疗法。

尽管已经开发了其他几种临床前模型来研究SURF1疾病，但其中许多尝试要么没有准确复制患者所经历的疾病进展，要么没有对研究潜在的治疗干预措施做出迅速反应。为了解决这个问题，CHOP线粒体医学项目的研究人员使用CRISPR技术创建和表征了两种新型斑马鱼模型，这些模型更准确地代表了SURF1缺陷患者遇到的临床问题。

创建临床前模型来重现复杂罕见疾病的个体遗传原因的主要特征对于使研究团队能够更好地了解健康问题的潜在机制并发现针对多系统疾病(例如Leigh综合征)的各个方面的潜在有效治疗方法至关重要，这可能通过各种具有挑战性的症状对患者产生负面影响。我们在应用最新的遗传技术建立和表征各种线粒体疾病的斑马鱼临床前模型方面取得了巨大的成功，这项最新研究证明了特定疾病模型对于我们确定针对主要疾病亚群的潜在疗法的重要性目前的治疗选择有限。”

MarniFalk，医学博士，CHOP儿科教授兼线粒体医学项目执行主任，该研究的高级合著者

研究人员发现，随着缺乏SURF1的斑马鱼变老，它们的眼睛会出现结构问题，游泳活动也会减少，后者是能量水平下降的标志，也是线粒体疾病的标志性特征。这些斑马鱼幼虫还表现出急性应激敏感性，这是Leigh综合征的另一个重要标志，可诱导发育退化和代谢性中风引起的神经退化。然而，当这些斑马鱼用半胱胺酒石酸氢盐或N-乙酰半胱氨酸，他们的氧化应激防御得到改善，研究人员通过测量谷胱甘肽水平的增加来评估，谷胱甘肽是一种参与组织修复的物质。此外，这些治疗使斑马鱼更能抵抗应激源引起的脑死亡、游泳和神经肌肉功能障碍以及心跳停止。

“这些研究表明，这种治疗方法可能对预防患有SURF1或其他潜在Leigh综合征遗传形式的人类患者的神经系统代偿失调具有潜在益处，”该研究的共同第一作者、研究助理教授SuraiyaHaroon博士说。CHOP的线粒体医学计划。

目前正在进行一项针对Leigh综合征所有已知病因(包括SURF1疾病)的国际多点自然历史研究，以改进某些结果指标，这些指标可用于在未来的治疗试验中研究新疗法。

“需要进行严格的临床试验，以客观地确定这些药物是否可以预防神经发育失代偿和/或改善患有Leigh综合征谱系障碍的线粒体疾病患者的神经系统结果，”Falk说。“然而，这些转化研究结果代表了我们对氧化应激在这种特殊形式的线粒体疾病中的重要性的理解的重要飞跃，并提供了客观证据表明增强氧化应激防御可能会产生有意义的临床益处。”

这项工作得到了WillWolebenSU​​RF1研究基金和美国国立卫生研究院资助R01-HD065858、R01-GM120762、R35-GM134863和T32-NS007413的资助。数据采集​​和分析得到了LisaDeanMoseley基金会、Paul和EvaninaBellMackall基金会信托基金的资助。防盲研究和BrightFocus基金会。