MSK斯隆主导的研究发现染色体不稳定与表观遗传改变之间意想不到的联系

一名研究生的好奇心揭示了癌症的两个重要标志之间以前未知的联系：染色体不稳定和表观遗传改变。

由此产生的研究于 6 月 7 日发表在《自然》杂志 上，它不仅开辟了基础科学生物学研究的一个肥沃的新领域，而且对临床护理也有影响。

染色体不稳定性与每个癌细胞携带的染色体数量的变化有关。 表观遗传改变 会改变细胞中哪些基因被打开或关闭，但不会修改细胞的 DNA 代码。

在威尔康奈尔医学院攻读药理学博士生的第一年， Albert Agustinus在医学博士 Samuel Bakhoum 的实验室进行了轮换 ，他在 纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSK) 的研究小组研究了数量和数量的变化染色体结构驱动癌症。Albert 还得到表观遗传学专家 Yael David 博士的共同指导，他在 MSK 斯隆凯特琳研究所的实验室 采用化学生物学方法研究转录的表观遗传调控。

“他来找我说，'我有兴趣了解染色体不稳定和表观遗传修饰之间的联系，'”Bakhoum 博士回忆道。“我对他的回答是，‘好吧，没有已知的链接，但欢迎你找到它!’”

并找到了他所做的，将最初的调查扩展到 32 位作者、多机构合作发表在科学顶级期刊之一上。该研究由 Bakhoum 和 David 共同监督。

最近，Agustinus 讲述了他在该项目中的第一个“顿悟”时刻，为此他还获得了 PhRMA 基金会颁发的著名药物发现奖学金。

他坐在一位实验室伙伴旁边，正透过显微镜观察。他正在观察的细胞有异常的小核散布在整个细胞中——这是染色体不稳定的常见结果。他们已经设置了荧光标记，可以显示表观遗传修饰的存在。

“微核发出的光比初级核要亮得多，”Agustinus 说。“我的实验室伙伴对我说，'我以前从未见过你笑得那么开心。'”

疯狂的染色体

染色体是紧密包裹的 DNA 链，携带着我们的遗传信息。通常，我们的每个细胞都有 46 条染色体——一半来自父母一方，另一半来自另一方。当一个细胞分裂产生一个新的自身副本时，所有这些染色体都应该在新细胞中结束，但在癌症中，这个过程可能会出现可怕的错误。

“我的实验室试图回答的一个大问题是染色体不稳定性如何驱动癌症的进化、进展、转移和耐药性，”Bakhoum 博士说。“这是癌症的一个特征，尤其是晚期癌症，细胞分裂的正常过程会失控。你可以在一个 80 条染色体的细胞旁边放置一个 69 条染色体的细胞，而不是 46 条染色体。”

该领域的普遍观点认为，癌细胞在分裂时会通过改组其遗传物质来增加生存机会。这个过程增加了一些随机变化将使癌症子细胞抵御免疫系统和医疗干预攻击的可能性。

“然而，这项新研究表明这只是故事的一部分，”Bakhoum 说。

那是因为你可以有两个癌细胞，每个都有相同数量的给定染色体的额外拷贝，但每个都有不同的基因被关闭或打开。这是由于额外的 表观遗传 变化。

“我们的工作进一步表明，你实际上并不需要编码表观遗传修饰酶的基因发生突变才能发生表观遗传异常。你所需要的只是让染色体持续不稳定，”Bakhoum 博士说。“这是一个意想不到的发现，但非常重要。这也解释了为什么我们经常在晚期耐药癌症中发现染色体不稳定和表观遗传异常，即使没有证据表明我们预计会造成表观遗传破坏的突变类型。”

来来回回——或者，微核与癌症有什么关系

细胞中额外的小细胞核——被称为微核——就像 Agustinus 在显微镜下看到的那样通常很少见，并且很快就会被细胞的自然修复机制消除。当你得到一堆它们时，这是一个信号，表明某些地方出现了可怕的错误，就像癌症中发生的那样。

就像细胞的初级细胞核一样，这些微核包含遗传物质包。研究小组发现，当这些微核破裂时——它们经常发生——会导致更多问题。

Bakhoum 博士使用了一个带外国口音并将其带回家的旅行者的比喻。该研究表明，将染色体隔离到微核中会破坏染色质的组织——染色质是一种在细胞分裂过程中被包装到染色体中的遗传成分复合体。

这导致持续的表观遗传失调，这种失调在微核重新整合到细胞的原核中后会持续很长时间。

在许多细胞分裂周期中，微核的重复形成和重新结合导致了表观遗传变化的积累。这些反过来又导致个体癌细胞之间的差异越来越大。

同一肿瘤内单个癌细胞之间的差异越大，某些细胞就越有可能对任何治疗产生抵抗力——从而使它们得以存活并继续失控生长。

分析表观遗传变化

为了理解和量化细胞内发生的表观遗传变化，研究人员使用一系列复杂的实验来分离微核，并与细胞的初级核相比检查微核中发生的变化。这使他们能够看到组蛋白修饰的模式——改变 DNA 缠绕的线轴，这反过来又改变了对潜在基因的访问。

“这使我们能够提出一些重要的问题，比如我们是否真的获得了在特定途径中很重要的基因的转录?” 大卫博士说。“答案是‘是的’。”

他们还比较了完整的微核和破裂的微核——揭示了爆裂的微核发生了更大程度的变化。

她补充说：“我们还发现微核中的启动子区域比初级核中的更容易接近，”启动子区域是靠近基因开头的 DNA 序列，有助于启动转录，这是基因表达的关键步骤。

在一项关键实验中，研究人员迫使一条染色体进入微核，然后让它重新整合到原核中。他们将这条冒险的染色体与留在原地的染色体进行了比较。

“我们的模型染色体，恰好是 Y 染色体，在其表观遗传景观和 DNA 的可及性方面显示出重大变化，”大卫博士说。“这具有重大意义，因为染色体进入微核的过程对原核的表观遗传变化有重大影响，我们知道它在肿瘤进展和进化中发挥作用。”

她补充说，这项工作开辟了全新的研究途径。

“既然我们已经证明染色体不稳定和表观遗传变化密切相关，我们就可以更深入地探讨问题的确切方式和原因，”大卫博士说。

哈佛大学和 Dana-Farber 癌症研究所的另一个研究小组的发现 同时发表在 《自然》杂志 上 ，发现了支持 MSK 团队发现的更多证据。

临床意义

研究人员指出，这项研究不仅揭示了癌细胞内部发生的变化，还为治疗患者带来了希望。

表观遗传变化是一种可逆的基因调控形式——已经开发出几类药物来对付它们。

因此，Bakhoum 博士说，首先，染色体不稳定性和微核的存在可能被用作生物标志物，以帮助确定哪些患者更有可能获得表观遗传修饰药物的帮助。

此外，这些发现可能为新的治疗方法铺平道路。

“我们是否应该用这些表观遗传修饰疗法来治疗染色体不稳定的细胞，这是一个问题，”他说。“这项研究表明表观遗传变化可以在不存在这些突变的情况下发生。”

此外，Bakhoum 博士补充说，该研究还表明，正在进行的直接针对染色体不稳定性的药物研究可能会受益于抑制表观遗传改变的努力。

大卫博士指出，从长远来看，另一个潜在的途径是探索靶向微核以防止它们破裂的方法，研究表明这是表观遗传变化的一个重要驱动因素。

“我认为这是基础科学研究发现的一个很好的例子，在未来五年内，将为探索和潜在转化为临床环境开辟多个有趣的途径，”她说。

Agustinus 的好奇心启动了整个项目并领导了研究工作，他这样总结道：“染色体不稳定和表观遗传改变有助于癌症实现种群多样性，从而为它们提供更好的生存和发展机会。但有了对这两种现象之间关系的新理解，我们应该能够更好地针对它们进行治疗。”