脑动脉瘤的突变起源和第一次药物治疗

RIKEN 脑科学中心 (CBS) 的研究人员发现了一组导致颅内动脉瘤的相关突变——大脑中的血管变弱，随时可能破裂。这些突变似乎都作用于相同的生物信号通路，研究人员报告了有史以来第一个小鼠模型药物治疗，它通过阻断该信号起作用。该研究于 6 月 14 日发表在《科学转化医学》上。

大约 5% 的人在大脑表面的血管中有未破裂的颅内动脉瘤。尽管动脉瘤膨胀且壁薄弱，但颅内动脉瘤常常未被发现——直到破裂导致大脑周围出现致命性出血。即使提前检测到它们，目前唯一可用的治疗选择包括手术，手术有其自身的一系列风险，特别是如果动脉瘤位于敏感位置。因此，寻找其他非手术选择是当务之急，对颅内动脉瘤起源的研究已使 RIKEN CBS 团队找到了一种这样的潜在治疗方法。

颅内动脉瘤实际上有两种类型，称为颅内梭形动脉瘤 (IFAs) 和颅内囊状动脉瘤 (ISAs)，其中约 90% 是 ISA 品种。先前的研究报告了 IFA 动脉的突变，但更常见的 ISA 类型的起源仍不清楚。为了解决这个问题，RIKEN 团队对构成 65 条动脉瘤动脉和 24 条正常动脉的细胞中的整个外显子组(所有编码蛋白质的 DNA 片段)进行了测序。随着随后的深度靶向测序，他们发现 6 个基因在 IFA 和 ISA 中很常见，并且从未出现在非动脉瘤动脉中，而另外 10 个基因仅出现在 IFA 或 ISA 中。RIKEN CBS 的项目负责人 Hirofumi Nakatomi 指出，虽然年龄、高血压和饮酒等多种因素会增加颅内动脉瘤的风险，

进一步的测试表明，IFAs 和 ISAs 共有的所有六个基因的突变触发了相同的 NF-κB 生物信号通路。下一步是了解有关突变的更多信息并尝试阻止异常信号。首先，他们表明，六个基因之一PDGDRB的突变可以沿着人类动脉瘤样本中的不同层进行追踪。然后，在将PDGDRB突变与培养细胞中更快的细胞迁移和炎症联系起来之后，他们发现这些影响可以用舒尼替尼阻断，舒尼替尼是一种药物，可以防止 PDGDRB 发生信号转导变化。

接下来，他们通过使用腺病毒将突变的PDGFRB插入大脑底部的基底动脉来创建颅内动脉瘤小鼠模型。一个月后，动脉的直径增加了一倍，变得非常脆弱。与培养细胞一样，当给小鼠服用舒尼替尼时，突变基因的作用被阻断;他们的基底动脉保持正常大小和强壮。“建立第一个颅内动脉瘤的非手术动物模型本身就是一项成就，”Nakatomi 说，“但更重要的是，我们用药物抑制了动脉扩张，表明颅内动脉瘤可以通过药物治疗。”

需要更多的研究来证明这种药物治疗对人类患者有效。但也许更困难的障碍是检测。正如 Nakatomi 解释的那样，“未破裂的颅内动脉瘤通常在健康检查期间通过磁共振血管造影术或计算机断层扫描血管造影术检测到。如果这些测试不可用，那么动脉瘤在破裂之前是无法检测到的。” 在进行这项研究的日本，许多人可以接受这些检查作为他们年度健康检查的一部分，这使得药物治疗的开发特别有用。