是什么让多发性硬化症变得更糟以及如何让它变得更好

科学家们确定了第一个多发性硬化症严重程度的遗传标记，为预防长期残疾打开了大门。

一项针对 22,000 多名多发性硬化症患者的研究发现了第一个与疾病进展更快相关的基因变异，随着时间的推移，这种变异会剥夺患者的活动能力和独立性。多发性硬化症 (MS) 是免疫系统错误攻击大脑和脊髓的结果，导致症状发作(称为复发)以及长期退化(称为进展)。尽管已经开发出了针对复发的有效治疗方法，但没有一种方法能够可靠地防止残疾的累积。这一突破性发现于 2023 年 6 月 28 日发表在 《自然》杂志 上，指出一种基因变异会增加该疾病的严重程度，并为理解和最终对抗多发性硬化症这一方面提供了第一个真正的进展。

加州大学旧金山分校 (UCSF) 神经病学教授、该研究的共同资深作者 Sergio Baranzini 博士表示：“从父母双方继承这种基因变异，导致需要助行器的时间缩短了近四年。” 。这项工作是来自世界各地 70 多个机构的大型国际合作的成果，由加州大学旧金山分校和剑桥大学的研究人员领导。剑桥大学教授、该研究的另一位共同资深作者 Stephen Sawcer 表示：“了解该变异如何对多发性硬化症严重程度产生影响，有望为能够预防疾病进展的新一代治疗方法铺平道路。”

重新关注神经系统

为了解开多发性硬化症严重程度之谜，两个大型多发性硬化症研究联盟联手：国际多发性硬化症遗传学联盟 (IMSGC) 和多发性硬化症联盟。这使得来自世界各地的多发性硬化症研究人员能够汇集所需的资源，开始确定影响多发性硬化症结果的遗传因素。先前的研究表明，多发性硬化症的易感性或风险很大程度上源于免疫系统功能障碍，而其中一些功能障碍可以得到治疗，从而减缓疾病的发展。但“这些风险因素并不能解释为什么在诊断 10 年后，一些多发性硬化症患者仍坐在轮椅上，而另一些患者却继续跑马拉松，”Baranzini 解释道。

这两个联盟结合了 12,000 多名多发性硬化症患者的数据，完成了全基因组关联研究 (GWAS)，该研究利用统计数据将遗传变异与特定性状仔细关联起来。在这种情况下，感兴趣的特征与多发性硬化症的严重程度相关，包括每个人从诊断到达到一定程度的残疾所需的时间。在筛选了超过 700 万个基因变异后，科学家们发现了一种与疾病进展更快相关的基因变异。该变体位于两个先前与 MS 没有联系的基因之间，称为 DYSF 和 ZNF638。第一个涉及修复受损细胞，第二个有助于控制病毒感染。该变异体与这些基因的接近表明它们可能参与了疾病的进展。

“这些基因通常在大脑和脊髓中活跃，而不是在免疫系统中活跃，”该研究的主要作者、Baranzini 实验室的前博士后研究员 Adil Harroud 医学博士说。“我们的研究结果表明，神经系统的恢复力和修复决定了多发性硬化症的进展过程，我们应该关注人类生物学的这些部分，以获得更好的治疗方法。” 这些发现为该领域提供了解决多发性硬化症的神经系统组成部分的第一个线索。这种韧性，”索瑟说。为了证实他们的发现，科学家们调查了另外近 10,000 名多发性硬化症患者的遗传学。

荷兰神经科学研究所

但我们如何知道这个 DNA 变体实际上有多相关呢?这正是荷兰脑库发挥作用的地方。国际多发性硬化症遗传学联盟 (IMSGC) 内的荷兰神经科学研究所的一组研究人员(Aletta van den Bosch、Jeen Engelenburg、Dennis Wever、Jorg Hamann、Inge Huitinga 和 Joost Smolders) ，使用供体大脑研究了多发性硬化症病程背后的遗传结构。

Joost Smolders(除了在荷兰神经科学研究所工作外，还担任鹿特丹伊拉斯姆斯医学中心的神经科医生和 IMSGC 成员)：“在治疗方面，我们已经可以为多发性硬化症患者做很多事情，但是我们还无法预测他们的健康状况恶化的速度。为此，我们需要更深入地了解潜在机制，而 SNP 的发现是重要的第一步。SNP 是单个 DNA 构件的 DNA 变异。在荷兰神经科学研究所，我们可以执行第二步，即研究脑组织以了解该 SNP 的作用。在大脑银行，我们拥有已故多发性硬化症捐献者的大脑，这些捐献者已经有完整的疾病史，所有这些都可用于研究。

“我们的研究结果表明，风险等位基因(rs10191320)的纯合携带者，或者说该基因的双重携带者，灰质和白质中的多发性硬化症异常数量几乎是没有这种遗传变异的多发性硬化症供体的两倍。” 这非常重要，因为它使我们能够验证该 SNP 可能确实与 MS 患者相关。这也说明了脑库的强大之处：你可以非常仔细地观察病理。这种单核苷酸多态性 (SNP) 对病理学的影响远大于对 MS 患者经历的影响。通常需要数以万计的多发性硬化症患者进行活体测量才能通过一百个左右的特定多发性硬化症大脑捐赠者来证实。

下一步

需要进一步的工作来确定这种遗传变异如何影响 DYSF、ZNF638 和更广泛的神经系统。研究人员还从多发性硬化症患者身上收集了更多的 DNA 样本，希望找到导致长期残疾的其他变异。“这为我们提供了开发新药的新机会，这些新药可能有助于保护所有多发性硬化症患者的健康，”哈鲁德说。我们可以说“预防长期残疾的治疗”吗?