遗漏遗传性癌症的罕见原因

雪松-西奈癌症研究人员的新研究 可能需要重新考虑当前的筛查指南，以纳入林奇综合征的一个尚未被充分认识的病因，林奇综合征是遗传性结直肠癌和子宫内膜癌的最常见原因。他们的研究今天发表在JNCCN(国家综合癌症网络杂志)上，得出的结论是，该指南导致大量患者未能得到诊断。

“当林奇综合征患者(其首次癌症通常出现在早期)没有得到及时诊断时，他们就无法得到适当的随访或监测，”梅根·希钦斯(Megan Hitchins)博士说，他是该系转化基因组学主任。 Cedars-Sinai 生物医学科学教授，该研究的主要作者。“在最终被诊断出来之前，他们可能会继续患有多种不同的癌症。如果我们能够在他们第一次患上​​癌症时识别出他们，我们就可以预防更多的癌症，或者至少更早地发现它们。”

许多结直肠癌和子宫内膜癌都存在所谓的错配修复缺陷。这意味着肿瘤的形成是由于细胞分裂过程中DNA复制时发生的错误造成的。

在大多数林奇综合征病例中，这种错配修复缺陷是由 DNA 错配修复基因的遗传突变引起的。但错配修复缺陷也可能是由甲基化引起的。这是对 MLH1 基因的改变。

“甲基化并不像突变那样固定在基因中，”希钦斯说。“它是附加的，就像堵塞发动机的碎片一样。发动机本身没有缺陷，但由于堵塞而无法正常工作。”

Hitchins 说，多达 75% 的错配修复缺陷肿瘤中存在MLH1甲基化。它通常只存在于肿瘤中，这意味着该缺陷不是遗传性的，并且患者没有林奇综合征。

“然而，我们的研究发现，在一小部分患者的正常组织中存在甲基化。它不仅限于肿瘤。这会使细胞容易患上癌症，”希钦斯说。“由于甲基化通常只存在于肿瘤中，这些患者被自动识别为非林奇患者，并且从未进行过诊断他们患有林奇综合征的血液检测。”

为了帮助确定这种情况发生的频率，研究人员审查了两项大型回顾性人群研究的数据，并测试了所有参与的错配修复缺陷结直肠癌患者的血液 DNA。在肿瘤中存在甲基化的 55 岁及以下患者中，25%-75% 的血液中也存在甲基化，这意味着他们患有林奇综合征，但尚未被诊断出来。

在《妇科肿瘤学》杂志上发表的一项先前研究中，希钦斯和其他研究人员测试了来自同一患者群体的子宫内膜癌患者的血液。他们发现大约 30% 的子宫内膜癌患者的肿瘤存在甲基化。希钦斯说，在 50 岁以下的人中，15%-20% 的血液中也有甲基化，这表明林奇综合症。

Cedars-Sinai 癌症中心主任兼第一阶段杰出主席Dan Theodorescu 博士说：“总而言之，这些研究表明，这部分患者将受益于筛查指南的改变。” “适当的筛查可以为可能挽救生命的监测以及后续癌症的早期发现和治疗提供机会。”

目前，希钦斯建议 56 岁以下的结直肠癌患者和 50 岁以下的子宫内膜癌患者向医疗保健提供者询问有关为自己及其父母、兄弟姐妹和成年子女进行额外筛查的信息。她还建议初级保健提供者和肿瘤学家接触过去五年内子宫内膜或结直肠肿瘤 MLH1 甲基化检测呈阳性的年轻患者。

希钦斯说：“我们发现患有子宫内膜癌或结直肠癌的年轻患者被告知自己没有林奇综合征，但随后却患上了结肠癌或其他本来可以预防的癌症，或者至少可以更早地发现。” “这些患者四处走动，忽视了自己的风险，应该让他们意识到这一事实，并给予他们进行检查的选择。”