基于Tau的生物标志物追踪阿尔茨海默病的进展

有两种病理学驱动阿尔茨海默病的进展。早期，β淀粉样蛋白斑块起主导作用，但当认知症状出现时，随着驱动力和认知能力的稳步下降，tau 蛋白缠结就会取而代之。跟踪个体患者的疾病进程一直具有挑战性，因为没有简单的方法来测量大脑中的 tau 蛋白缠结。

但现在，圣路易斯华盛顿大学医学院和瑞典隆德大学的研究人员发现了一种 tau 蛋白，可以作为跟踪阿尔茨海默病进展的标记物。该标记物还可被阿尔茨海默氏症药物开发商用来评估基于 tau 蛋白的研究药物(阿尔茨海默氏症药物开发的下一个前沿)是否能有效对抗该疾病。从理论上讲，此类药物将使处于疾病后期的人们受益，此时 tau 蛋白缠结发挥着至关重要的作用。

通过研究瑞典和处于阿尔茨海默氏病不同阶段的 667 名患者，研究人员在脑脊液中发现一种特定形式的 tau 蛋白(称为微管结合区 (MTBR)-tau243)的水平与破坏性 tau 蛋白的数量相匹配大脑的缠结程度与认知能力下降有关。

该研究结果于 7 月 13 日发表在《自然医学》杂志上，是朝着更好的阿尔茨海默病诊断和分期方法迈出的重要一步。基于 MTBR-tau243 的测试可以通过提供一种相对简单且廉价的方法来识别和监测临床试验参与者并评估实验疗法(包括基于 tau 的药物)是否可以改变疾病进程，从而加速药物开发。

“这一发现提供了生物标志物来专门追踪 tau 蛋白缠结的进展，tau 蛋白缠结是预测痴呆和认知的主要病理学，这是迄今为止尚未实现的目标，”共同高级作者 Randall J. Bateman 医学博士 说。华盛顿大学神经病学杰出教授 Charles F. 和 Joanne Knight。“这些发现将有助于加速针对患有阿尔茨海默病症状的患者的药物开发。我们还致力于开发这些生物标志物作为临床测试，以对个体患者进行分期并改善患者护理。”

测量大脑中 tau 缠结的黄金标准是 tau 正电子发射断层扫描 (tau-PET) 脑部扫描，该扫描花费数千美元，并且需要昂贵的设备和大多数医院不具备的专业知识，使得此类扫描对于患者护理来说不切实际并且研究费用昂贵。

2020 年，Bateman 和 神经学研究副教授、新论文的共同第一作者 Kanta Horie 博士表明，脑脊液中 MTBR-tau243 的水平反映了大脑中 tau 缠结的数量。在这项新研究中，贝特曼和霍里与隆德大学神经病学教授、研究共同高级作者奥斯卡·汉森(Oskar Hansson)博士和博士后研究员兼共同第一作者杰玛·萨尔瓦多(Gemma Salvadó)博士合作，扩展了分析范围对更多人进行研究，并将 MTBR-tau243 与其他 tau 生物标志物进行比较。

研究人员分析了通过瑞典南部的早期可靠识别神经退行性疾病生物标志物 (BioFINDER)-2(448 人)研究或圣路易斯奈特阿尔茨海默病研究中心(219 人)自愿参与阿尔茨海默病研究的人的数据。 。参与者的平均年龄为 71 岁，该群体包括健康人以及处于疾病各个阶段的人，从大脑中存在一些淀粉样蛋白但没有认知症状的人，到大脑中存在大量淀粉样蛋白和 tau 蛋白且具有认知症状的人。痴呆症的诊断。研究人员将认知功能与脑脊液中各种形式的 tau 蛋白水平以及通过淀粉样蛋白和 tau 蛋白 PET 扫描测量的大脑中淀粉样蛋白和 tau 蛋白的水平进行了比较。

脑脊液中 MTBR-tau243 的水平与脑 tau 缠结水平和认知功能密切相关。随着 MTBR-tau243 水平升高，大脑中的 tau 水平也升高，认知测试分数下降。相比之下，脑脊液中另一种形式的 tau 蛋白(磷酸化 tau 蛋白)的水平主要与脑淀粉样蛋白水平相关，但与脑 tau 蛋白水平或认知功能无关。

“为了准确诊断有认知症状的阿尔茨海默病患者，我们需要基于生物标记的 β 淀粉样蛋白斑块和 tau 缠结病理学证据，”Hansson 说。“有了这种代表 tau 病理学的新生物标志物，我们可以使用单个脑脊液样本来做到这一点。这有可能明显改善全世界阿尔茨海默病的诊断和预后检查。我们希望很快就能通过简单的血液测试来做到这一点。”

通过结合脑脊液中两种形式的 tau 蛋白(磷酸化 tau 蛋白和 MTBR-tau243)，研究人员几乎能够像使用 tau-PET 一样预测认知功能。

Horie 说：“脑脊液中磷酸化 tau 和 MTBR-tau243 的组合不仅可以揭示一个人是否患有阿尔茨海默氏病，还可以确定疾病的阶段 - 从症状前疾病到全面的痴呆症。”

通过重复采集脑脊液样本，研究人员可以追踪疾病的进展，并确定实验性抗 tau 蛋白疗法等干预措施对疾病轨迹的影响。

“在阿尔茨海默病的晚期，抗淀粉样蛋白疗法的有效性可能会减弱，因为淀粉样蛋白不再在驱动该疾病中发挥主要作用，”Horie 说。“但这就是 tau 蛋白变得重要的时候。通过阻止 tau 蛋白病理，我们或许能够阻止进一步的认知衰退，包括记忆丧失。通过将个体维持在轻度认知障碍水平并防止认知能力进一步下降，我们可以帮助人们保持良好的生活质量。这就是我们正在努力的方向。”